脓毒症和微循环：对结局的影响

简介和历史

脓毒症每年影响全球近 4900 万人，造成 1100 万人死亡，占全球死亡人数的近 20%。脓毒症的概念被多次定义，最近一次是在 2016 年，第三次脓毒症和脓毒性休克国际共识指南 (Sepsis-3) 脓毒症被重新定义为由于宿主对感染的反应失调而导致的危及生命的器官功能障碍。此外，脓毒性休克被定义为严重循环、细胞和代谢异常显著增加死亡率的脓毒症的一个子集。它是医院死亡的主要原因，据报道死亡率超过 40%。这一标准化不仅强调了在升级治疗时器官功能障碍的重要性，而且进一步扩大了脓毒性休克的标准，包括尽管有足够的容量复苏仍有持续性低血压，需要血管加压药维持平均动脉压 (MAP) 超过 65，以及血清乳酸超过 2 mmol/ l 。

在脓毒性休克患者的管理中，很多注意力都集中在大循环上，通过按照上述参数以及其他参数（中心静脉压、下腔静脉塌陷指数等）进行滴定治疗达到复苏终点。虽然基于流程的治疗有所帮助，但以患者为中心的结果，如 1 年死亡率和住院时间，并没有通过以大循环为重点的方法得到持续改善。很明显，成功地纠正大循环障碍并不一定会改善组织灌注和氧输送，而这是脓毒症复苏的最终目标。已经描述了一种较新的休克表型，其中具有相似大循环参数的组在微循环灌注正常的情况下死亡率较低。在血流动力学系统仍然耦合的早期休克中，大循环终点通常足以提供相同的结果。在休克的后期，有人认为整合微循环和大循环终点的策略提供了一种更加个体化的方法来改善结果。因此，微循环值得进一步检查。对这一主题的重新兴趣源于经过验证的用于血流动力学监测的床边视频显微技术。在本文中，我们将重点介绍脓毒症如何影响微循环、使用抢救疗法的触发因素以及临床工具领域的创新方向方面的最新进展。

大循环和微循环之间的血流动力学一致性

脓毒症的特点是宿主对感染的反应失调，这会阻碍组织摄取氧以维持其功能的能力。虽然脓毒症的管理通常涉及感染源控制和早期开始抗菌治疗，但这种情况通常会演变成大循环紊乱，由血压（BP）和心输出量（CO）来衡量。脓毒症生存指南建议将 MAP 设定为 65 mmHg，这是基于观察性研究的 BP 目标，该研究表明 MAP 较高的患者可降低死亡率。尽管有这些指南，全身炎症反应综合征和序贯器官衰竭评估 (SOFA)/基于快速 SOFA 的疾病识别和治疗在成人脓毒症中以患者为中心的结果方面通常还有很多不足之处。

尽管进行了大量研究，但大循环变量的改善具有不可预测的治疗结果。SEPSISPAM 试验比较了脓毒性休克患者较高的 MAP 目标（80-85 mmHg）与较低的目标（65-70 mmHg）。两组28天死亡率无显著差异。一个临床相关组，即慢性高血压患者，较高的 MAP 目标显示出较少的急性肾损伤，从而为个体化 MAP 目标铺平了道路。

CO 是另一个长期以来一直是脓毒症关注的大循环参数，其目标是向受影响的器官输送足够的灌注、血红蛋白和氧。它可以使用肺动脉导管进行有创测量，也可以通过各种可以测量脉压变化和动态血流动力学参数的设备进行无创测量。床边超声心动图和床旁超声已越来越多地用作帮助定量和定性评估 CO 的工具。虽然有帮助，但脓毒性休克的病理生理学通常涉及 CO 的显著增加以补偿作为该病症标志的血管舒张，这可能会混淆 CO 作为充分复苏的主要甚至次要决定因素的效用。

在微循环异常的情况下，可接受的宏观血流动力学在脓毒症和脓毒性休克中并不少见，突出表明这两个系统之间缺乏一致性。在 ANDROMEDA-SHOCK 研究中，与具有相似宏观血流动力学的患者相比，脓毒性休克患者的正常微循环与显著降低死亡率相关。可以想象，在许多临床情况下，大循环和微循环之间缺乏循环连贯性可能导致寻求徒劳甚至有害的复苏途径。

微循环和内皮糖萼的结构

微循环由小血管（<100mmol/l）——小动脉、毛细血管和小静脉组成，代表了一个复杂的网络，可以被认为是心血管系统的分水岭。它代表主要氧消耗者（组织实质细胞）和供应者（循环系统）之间的主要界面，其结构使得每个细胞至少有一个毛细血管与其相邻，目的是使氧从体内被动扩散,从血管进入细胞。尽管血压差异很大，但对于维持组织的自动调节至关重要。

微循环受到称为内皮糖萼的网络的保护，内皮糖萼是一种带负电荷的富含碳水化合物的层，排列在血管内皮的腔表面。它的负电荷有助于防止带负电荷的蛋白质进入血管外空间，并作为白细胞粘附到内皮的屏障。在脓毒症中，这种内皮糖萼被酶（金属蛋白酶、乙酰肝素酶和透明质酸酶）破坏，所有这些都被脓毒症状态通过细胞因子（如 IL-1β、TNF-ɑ” 和活性氧）激活。

内皮糖萼的破坏被认为在脓毒症中发生异质性，并且可能通过其对微循环的影响对与病情相关的管理和结果产生重大影响。随着内皮糖萼功能的丧失，由于血管通透性、张力和凝血功能的变化，微循环易受局部血流变化的影响。负责介导微血管舒张的诱导型一氧化氮合酶也异质表达，这可导致病理性动静脉分流的形成，而微血管系统中导致的僵硬可损害红细胞流动。这会损害微循环自动调节和向组织持续输送氧。了解这种结构及其在脓毒症中的紊乱导致检验内皮糖萼降解产物作为脓毒症临床相关的生物标志物。在观察性研究中，在脓毒症和脓毒性休克患者的血清浓度升高中发现的内皮糖萼成分透明质酸和多糖可能具有预后价值，需要进一步验证。在一项前瞻性观察研究中，Beurskens 等人发现，与幸存者相比，脓毒症非幸存者的内皮糖萼厚度显著降低。

评估微循环

生物标志物

对微循环在脓毒症中的作用的认识导致了使用现有技术开发评估工具的努力。已经研究了微循环障碍的生物标志物，并且对了解器官失代偿的阶段具有价值。在许多选定的案例中，这些可以为临床医生提供无创、连续的措施来衡量对治疗的反应。最常测量的是血清乳酸，其中升高的水平可能表明氧供需不匹配，这是微循环障碍的特征。乳酸测量可能会受到药物以及负责其清除的器官（肝脏和肾脏）功能障碍的影响。正如 ARISE 试验中所指出的，升高的水平可能在作为脓毒症死亡率增加的阈值中起作用。

可以在脓毒症的微循环框架中宏观测量的其他生物标志物包括静脉血氧饱和度，包括中央 (ScvO2) 和混合 (SvO2)。这些标志物有助于监测氧供应与需求，并对组织水平的氧摄取产生影响。Rivers 等人的早期目标导向治疗是一项了解和管理脓毒症和脓毒性休克的开创性研究，在指导治疗中以监测 SvO2 为特色。从那时起，三项独立的随机对照试验（ProCESS、ARISE 和 ProMISe）将 ScvO2 驱动的方案与典型治疗进行了比较，无法重现 Rivers 的发现，但需要注意的是该试验基线时乳酸水平较低和 ScvO2 较好。

在生物标志物指导的脓毒症管理中，除乳酸和静脉血氧饱和度外通常包括静脉-动脉二氧化碳 (Pv-aCO2) 差。脓毒症该差值升高 (>6 mmHg) 可能表明停滞性缺氧，可能与低 CO 或微循环血流中断有关，与 SvO2 无关。然而，其预后价值尚未得到一致确立。最近对循环休克患者的一项大型荟萃分析表明，高 Pv-aCO2 差与死亡率显著相关。在此之后进行的系统评价表明高 Pv-aCO2 差与 28 天或住院死亡率之间存在关联。目前尚不清楚以缩小这一差值为重点的复苏是否会改善死亡率。

视觉评估

虽然与脓毒症微循环有关的生物标志物趋势具有价值，但视觉评估也可能有助于预后和治疗。皮肤花斑是一种蓝色、斑片状的皮肤变色，是脓毒症中微循环功能障碍的代表，最常见的是在膝关节周围进行评估。这可以通过花斑评分（表 1）进行定量评估，该评分经过外部验证，具有良好的评估者间可靠性，并检查腿部皮肤花斑的延伸，在预测脓毒性休克中的存活率方面具有价值。花斑评分的预测值似乎与血管加压药剂量无关，并且在调整 SOFA 评分后发现复苏期间评分的降低与更好的结果显著相关。脓毒症复苏期间的趋势性花斑评分可以帮助指导复苏，因为它与微循环有关，并且可能具有预后价值。

脓毒症和微循环：对结局的影响

毛细血管再充盈时间 (CRT) 提供了对微循环的另一种视觉评估，在休克管理方面有着悠久的历史。CRT 是远端毛细血管床在施加压力导致毛细血管床变白后恢复其颜色的时间，正常值上限可能在 3.5-4.5 s 范围内。然而，由于年龄、温度和评分者间变异性等混杂因素，解释可能很困难。ANDROMEDASHOCK试验是第一个比较CRT与乳酸盐引导的复苏的随机对照试验，发现它在评估28天的死亡率方面并不逊色，CRT组的死亡率有改善的趋势。事实上，事后贝叶斯分析结果在降低 28 天和 90 天死亡率方面，CRT 优于乳酸指导治疗。

通过使用手持式生命显微镜 (HVM) 直接可视化微循环，该显微镜于 1990 年代引入并起源于正交偏振光谱成像和侧流暗场成像，已在临床研究中用于表征舌下微循环。成像的最新发展是通过使用入射暗场成像 (IDF)，它可以显示更多毛细血管并提高分辨率。舌下微循环的可视化允许评估通过毛细血管的红细胞流动，以及灌注毛细血管的密度，称为功能性毛细血管密度。视频成像是根据国际准则获取的，必须注意避免压力伪影。Massey 等人描述了一种“微循环质量评分”，可以帮助减少伪影并提供这些图像的质量标准化。2018 年发表了关于微循环评估的第二份共识声明，采用四部分分类来最好地描述微循环改变（表 2）。舌下微循环通常分析四个参数：微血管流量指数（MFI，四种可能的评分范围从正常到无流量）、灌注血管的比例（PPV）、灌注血管密度和异质性指数（相对于 MFI） .

脓毒症和微循环：对结局的影响

在使用 HVM 评估微循环和上述视频显微评估时，通常会看到四种类型的微血管损伤 (T1-T4)。微血管异质性 (T1) 有一些毛细血管开放和流动，而另一些则关闭，可能是由于分流故障，可能由一氧化氮介导。局灶性贫血 (T2) 表明毛细血管密度降低，可能由血液稀释或贫血引起，而血流缓慢/无血流 (T3) 可能表明灌注不足或血管收缩。最后，随着红细胞和组织之间的扩散距离增加，可以看到细胞毒性水肿 (T4)。定量方法极大地帮助了舌下微循环的定性评估，使用离线软件辅助分析，如自动血管分析软件（Microvision，Amsterdam，The Netherlands）或平均灌注速度指示器（CytoCamTools）软件（ CytoCam，Braedius Medical，Huizen，荷兰）。如果要将微循环评估扩展到更普遍的脓毒症实践中，则需要这些技术，因为它们有可能允许对上述参数进行更连续的评估和评分。

对结果的影响

随着技术不断发展，舌下微循环分析的可用性，微循环紊乱对结果的影响得到了更广泛的研究。舌下微循环是否与其他器官相关？几项研究表明，它与肠道相关，与失血性休克大型动物模型中肠道微循环的严重程度和时间过程相似。舌下微循环也与肾脏密切相关，这在脂多糖诱导的休克模型中显示，在液体复苏过程中的反应相似。

与大循环相比，微循环损伤如何更好地反映对结果的影响？一些研究加强了这种效应的论据。De Backer 等人发现，在严重脓毒症中，MAP 滴定治疗的死亡率没有差异，但确实报告了幸存者与非幸存者比PPV 增加，而 Sakr 等人发现，脓毒症幸存者能够恢复其舌下微循环灌注，而非幸存者在这方面往往失败。值得注意的是，MFI 小于 2.6 加上心动过速大于 90 被发现是急性病患者住院死亡率增加的独立危险因素。虽然舌下微循环一直是许多评估的焦点，但结膜和视网膜微循环的检查也显示脓毒症幸存者与非幸存者的微循环参数有所改善。

床边脓毒症的微循环评估是研究与临床实践的结合。在 MICRONURSE 研究中，护士在床边用 5 s 视频和定性分析计算 MFI 分数，并由具有 CytoCAM IDF 分析经验的医生单独分析 – 两组之间具有良好的相关性，对检测低 MFI 具有高灵敏度和特异性和毛细血管密度。Naumann 等人建立了一个五点顺序量表，并证明了在确定仅接受一小时培训的医疗保健专业人员的床边定性微循环分析时，用户间的差异最小。建立这些床边评估与预测结果的能力之间的关系的正在进行的工作将继续进行。目前招募的是 MICROEYE 研究 (NCT03406598)，该研究旨在评估以护士为基础的脓毒症患者微循环的床边评估能力，以预测对液体挑战、血管加压药或输血的需求。将医疗保健提供者定性评估与上述用于微循环分析的自动化软件相结合，可以提供强大的预测结果，需要更多前瞻性研究来支持临床实践中的这种方法。

结论

脓毒症和脓毒性休克中的微循环已被确立为一个重要的网络，当它被破坏时，与器官功能障碍相关，并且可能有助于解释当 BP 和 CO 等大循环变量得到改善时的不良结果。对血清乳酸等生物标志物的评估在脓毒性休克治疗中早已确立，但检查其他代表内皮糖萼及其在脓毒症中的降解可能具有前瞻性价值，需要在未来的研究中进一步确立。临床医生对复杂微循环的床边定性评估，具有最小的用户间变异性和与专家分析的良好相关性，已被证明是可能的。将这些概念引入临床实践并确定微循环评估对脓毒症结果的影响的下一阶段研究将是前瞻性临床试验，可能将软件微循环和生物标志物分析的元素结合在一起，再加上床边 HVM利用。我们满怀期待地期待这些可能性。

关键点