本共识主要针对血流感染的流行病学、风险分级的诊断流程、临床检验技术评价、临床检验路径、相关影响因素、报告出具及结果解读等方面进行文献检索及综合分析，以解答临床常见问题，并基于此提出共识相关推荐意见。本共识旨在为检验医师、临床微生物检验从业人员及临床医师提供血流感染诊断相关参考依据，以期规范血流感染的临床检验路径，做到早期诊断、个体化精准治疗，最终改善血流感染患者的临床预后。
【摘要】血流感染是严重的全身感染性疾病，其诊断及时性、准确性，以及初始抗微生物药物的合理应用与临床检验密切相关。为了规范血流感染的临床检验路径，实现早期诊断、个体化精准治疗，以及改善患者临床预后，相关领域专家起草了《血流感染临床检验路径专家共识》，从基于风险评估的诊断流程、临床标本采集、检验技术评价、报告出具及结果解读等方面，提出相关推荐意见，为临床医师、检验医师、技术人员及卫生管理人员提供参考依据。
【关键词】血流感染；临床检验；抗微生物药物；路径
血流感染（bloodstream infection）作为一种严重的全身感染性疾病，易诱发脓毒症及多器官功能障碍综合征，病死率高，已经成为全球范围内主要的公共卫生负担之一。血流感染患者的预后与诊断时效性、准确性及初始抗微生物药物的合理应用密切相关。目前，诊断血流感染的金标准仍然是血培养阳性，对疑有感染的患者，第一时间留取血培养是至关重要的，《拯救脓毒症运动（surviving sepsis campaign, SSC）：2021 年脓毒症和脓毒症休克国际管理指南》也再次强调：应该在识别脓毒症后的1 h内留取抗微生物药物使用前的2套（需氧和厌氧）血培养标本进行病原体培养。21 世纪以来，通过对从业人员培训、样本预处理及提高结果解读能力等方式，血流感染的诊断效能进一步提高。随着基质辅助激光解吸飞行时间质谱（MALDI TOF MS）技术和快速抗微生物药物敏感试验（RAST）在临床微生物实验室的广泛应用，以及病原体宏基因组学第二代测序（mNGS）、微滴式数字聚合酶链反应（ddPCR）等新兴技术的发展与临床应用，血流感染检测从采样到报告的流程得到进一步优化。现阶段血流感染病原体诊断仍基于集束化（bundle）治疗原则，包括优化分析前参数、抗微生物药物治疗前及时采集血培养标本、采用MALDI TOF MS 等快速检测方法，以及与临床抗微生物药物管理团队密切合作等。同时，疾病诊断相关分组（DRG）和按病种分值付费（DIP）被推行后，对疾病诊疗提出了新的要求与挑战。因此，有必要优化血流感染临床检验路径，做到检验医学、临床微生物学与临床医学紧密结合，提高血流感染的诊断效能，改善血流感染患者的预后。
术语：
１． 血流感染：传统的血流感染定义为有全身感染症状，即有证据表明患者有发热（体温＞ 38 ℃ ）或低温（体温＜ 36 ℃ ）、寒战、低血压、少尿或高乳酸水平等种或多种临床症状或体征，血培养呈阳性的全身性感染。但目前已知并非所有导致血流感染的病原体均可通过血培养检出，由于长期使用糖皮质激素及免疫抑制剂，使得发生血流感染后部分患者的全身急性炎症反应不典型，且部分高危血流感染患者在留取血培养标本前已经接受广谱抗微生物药物治疗，导致血培养假阴性率增加。所以目前血流感染是指患者血液中存在病原微生物，伴或不伴有感染的症状和体征。
２． 社区获得性血流感染（community acquired bloodstream infection）：患者由社区入院，入院48 h内发生的血流感染。其主要病因为社区获得性肺炎、腹腔感染、尿路感染、脑膜炎、感染性心内膜炎及皮肤软组织感染等。
３． 医院获得性／重症监护病房获得性血流感染（ hospital acquired/intensive care unit acquired bloodstream infection）：患者入院或ICU 48 h后检出的血流感染，或既往2周有住院史，再次入院或ICU 48 h内检出的血流感染。主要病因为医院获得性肺炎、腹腔感染、尿路感染、导管／植入物相关性感染、外科术后感染及原发性血流感染等。
４． 非复杂性血流感染（uncomplicated bloodstream infection）和复杂性血流感染（complicated bloodstream infection）：患者血培养阳性，无感染性心内膜炎，无人工植入装置，血培养于治疗2 ～ 4 d 内转阴，经有效治疗后72 h内退热，且无迁徙性感染灶的感染为非复杂性血流感染。不符合上述定义者即为复杂性血流感染。
５．持续性血流感染（persistent bloodstream infection）：患者发热等临床症状无改善，血培养阳性状态持续3 d 或以上。
６．导管相关性血流感染（catheter related bloodstream infection, CRBSI）：患者除血管内导管外没有其他明确的感染源，在植入血管内导管48 h后或拔除血管内导管48 h内出现的血流感染，并伴有发热、寒战或低血压等感染表现。
７．培养阴性血流感染（culture negative bloodstream infection）：血流感染患者从未通过培养方法鉴定出明确的病原体，可能的原因包括获得培养物之前经验性使用抗微生物药物，导致感染的病原体不易培养且缺乏快速诊断手段的病原菌导致的血流感染等。
基于患者风险分级的诊断流程
不同地区和国家血流感染发生率和病死率的风险等级不一致，其中社区获得性血流感染和医院获得性血流感染各占40%，ICU获得性血流感染约占20%。欧洲每年约有120万例患者被诊断为血流感染，且伴有不同程度的并发症，已经成为日益严重的公共卫生问题。美国一项6年回顾性队列研究显示，住院患者血流感染发生率为5.9%，全因死亡率为15.6%。我国至今在血流感染发病率及病死率方面代表性的数据仍较匮乏。一项综合72篇文献的系统分析结果显示，加权合并的血流感染全因病死率为28.7%（95%CI27.2%～30.3%），医院获得性血流感染的病死率为26.8%（95%CI2.4%～32.0%），显著高于社区获得性血流感染的病死率[6.9%（95%CI4.5%～10.7%）]。近期发表的重症医学科感染流行率的扩展研究Ⅲ（The Extended Study on Prevalence of Infection in Intensive Care Ⅲ, EPICⅢ）提示，ICU内血流感染占所有收治感染性疾病的15.3%。虽然目前仍无法获得血流感染发病情况和病死率的确切数据，但结合患者临床表现、病史和现有实验室手段，本共识提出以下基于患者风险分级的诊断流程推荐意见。
推荐意见1：对于疑似血流感染患者，推荐快速识别或排除原发感染部位，应采集疑似原发感染部位的临床标本送检，尽快实施必要的感染源控制措施（Grade 1+，强推荐）。并进行病原体耐药性评估（Grade 2+，弱推荐）。
血流感染多继发于重症肺部感染、腹腔感染、泌尿系统感染及手术切口感染等，也与血管内植入物及导管留置相关。明确导致血流感染的病因，及时处理原发病灶，对于血流感染的诊治尤为重要。一项纳入3663例包含血流感染、腹腔感染、泌尿系统感染等导致严重脓毒症及脓毒性休克患者的前瞻性观察性研究表明，1173例（32%）患者进行了包含导致血流感染及脓毒症感染源的筛查和处理，其ICU内患者的病死率低于感染病灶未筛查及处理组患者（21.2%比25.1%），差异有统计学意义（P= 0.010）。经校正混杂因素后，筛查和处理组患者的住院病死率仍呈现降低趋势（OR=0.809，95% CI 0.658～0.994，P= 0.044）。另一项随机对照研究纳入1915例侵袭性念珠菌病患者（包含念珠菌血流感染），结果表明移除血管内导管可以降低此类患者的病死率（OR=0.50，95% CI0.35～0.72，P=0.0001）。但如何定义感染病灶处理的“最佳时间”仍未统一，对于外科切口感染导致的血流感染或脓毒症，也有研究表明6h或12h处理外科感染源对于患者病死率影响的差异无统计学意义（27.6%比26.8%，P=0.789）。
对于疑似血流感染患者需评估病原体的耐药性，以提高经验性治疗成功率，其评估内容主要包括患者90d内广谱抗微生物药物治疗史、流行病学史、基础免疫功能等。一项纳入473例患者的前瞻性观察性研究表明，90d内广谱抗微生物药物治疗史是导致包含血流感染在内的多重耐药病原体感染的独立风险因素（OR=12.3，95%CI6.48～23.35）。
血流感染管理源头控制措施中，控制原发感染部位非常重要，这就要求临床医师快速识别并控制原发性感染灶特定的感染部位（特别是脓肿引流、清除感染部位的坏死组织、移除潜在感染的装置，以及明确控制持续的微生物污染源等）。一般来说，应该选择侵入性最小、效果最好的感染源控制方案。在识别感染源后，在6～12 h内控制感染源通常被认为是有意义的。识别和证实感染源有助于抗菌治疗药物的选择。
一项基于脓毒症休克患者的多中心观察性研究显示，脓毒症休克患者在急诊室就诊后，采取及时的感染源控制措施的患者较未接受感染源控制措施的患者有更好的预后；在2250例患者中，524例（23.3%）采取感染源控制措施，其中经导管引流301例（57.4%）、急诊手术者103例（19.7%）、内镜干预78例（14.9%）、取出感染装置32例（6.1%）和其他控制措施10例（1.9%）；COX比例风险模型（COX proportional-hazards model）显示，采取感染源控制措施的患者28d病死率显著降低[HR=0.538(0.389～0.744)，P<0.001]。但在该研究中未能证实更早实施感染源控制措施的获益，采取感染源控制措施的患者中，134例（25.6%）于6 h内开始感染源控制措施，115例（21.9%）于12 h内开始感染源控制措施，275例（52.5%）于12 h以上开始感染源控制措施，存活28d的患者开始感染源控制时间[13.6(6.0，42.5）d]与死亡患者[10.4(4.4，25.9)d]之间差异无统计学意义（P=0.082），可能与研究中纳入的患者数量有限导致的统计学误差有关。因此，脓毒症和感染性休克患者的任何感染源控制干预最好在诊断后，在可行的情况下尽快实施。
推荐意见2：对于疑似血流感染的危重症患者宜进行脓毒症筛查，并尽早启动包括送检血培养在内的脓毒症集束化处理流程（Grade 2+，弱推荐）。
血流感染患者易诱发脓毒症，尤其是对于免疫抑制宿主而言，并可快速发展为MODS，导致预后不佳。因此，早期筛查、快速识别并启动包含血培养在内的脓毒症集束化处理流程尤为重要。一项纳入50项前瞻性观察性研究的结果表明，对包含血流感染在内的患者进行脓毒症筛查，可以早期识别患者的危重症状态，同时减少患者继发脓毒症与脓毒性休克后的相关病死率（OR=0.66，95%CI0.61～0.72）。另一项回顾性队列研究纳入了美国509 家医院的1012410 例脓毒症患者（包含血流感染引起的脓毒症），对于识别脓毒症后1h内留取血培养、使用广谱抗微生物药物、液体复苏及监测乳酸指标在内的集束化处理流程依从性较好的医院，此类患者病死率较低（26.3%比22%，P= 0.04），且总住院时间缩短。
目前已有序贯器官衰竭评分（sequential organ failure assessment，SOFA）、急性生理学和慢性健康状况评价Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluationⅡ，APACHEⅡ）等可用于评估血流感染导致脓毒症的严重程度和预后，并根据实验室指标和患者生命体征估算其病死率。但大多数血流感染首诊于抢救室或急诊室，因此快速序贯器官衰竭评分（quicksequential organ failure assessment，qSOFA）评分联合乳酸和（或）其他生物化学指标也是可选择的评估工具之一。在精准医疗时代，鼓励建立基于大数据的风险预测模型，以实现个体化评估。
推荐意见3：对于疑似血流感染且高度怀疑合并严重脓毒症或脓毒性休克的高风险患者，建议在送检血培养的同时联合送检基于核酸检测的病原体快速鉴定（专家建议）。
目前，病原体血培养结果仍然是诊断血流感染的金标准，但危重症患者血流感染诊疗所需要的“快速诊断”，是目前血培养的检测速度和阳性检出率无法满足的。数据表明，约35%的血流感染或脓毒症难以通过常规的培养手段明确病原体，即为培养阴性的脓毒症（culture negative sepsis），从而使血流感染的漏诊、误诊率增加，导致危重症患者预后不良。
mNGS等分子检测手段被逐步应用于临床，其从标本采集至报告时间控制在30h以内，且由于血流感染患者的血浆游离DNA浓度高，所以更容易检测出传统血培养中较难检出的病原体。一项纳入348例血流感染导致脓毒症患者的观察性研究表明，使用mNGS检测病原体的灵敏度可高达93%，且在166份培养阴性的血标本中有62份经过mNGS检出了病原体。其对于发生血流感染后临床感染症状不典型的免疫抑制宿主的阴性预测值也可高达95%。
由于获取血培养检测报告需要一定的时间，且血流感染诱发的脓毒症缺少诊断的“金标准”检测，导致对脓毒症的鉴别诊断仍存在一定困难。事实上1/3或更多最初被诊断为脓毒症的患者最终被诊断为非感染性疾病，因此在送检血培养的同时联合送检基于核酸检测的病原体快速鉴定尤为重要。
推荐意见4：对于疑似血流感染患者，建议同时启用快速处理流程以评估其患感染性疾病的可能性（专家建议）。若经联合检测仍无法确认病原体，则建议再次评估是否存在非感染因素的其他病因（专家建议）。
对于疑似血流感染的患者，建议在就诊后3h内完成病史采集和体格检查，以及与感染相关的实验室检查，包括血常规、CRP、降钙素原、血清淀粉样蛋白A（serum amyloid A protein，SAA）、β-D葡聚糖试验（β- D-glucan，G试验）、半乳甘露聚糖抗原试验（galactomannan antigen test，GM试验）、细胞因子检测（如IL-6、IL-10和TNFα等）、乳酸检测、病原体核酸即时检测（point of care testing）、抗原及抗体（尤其是IgM型抗体）检测等，确定感染性疾病是否存在，以及提示可能导致感染的病原体。此外，美国和欧洲已经获批新型细胞形态学标志物——单核细胞分布宽度（monocyte distribution width，MDW）用于成人急诊脓毒症的辅助诊断，值得进一步关注和参考。若联合检测仍无法确认病原体，建议再次评估是否存在非感染因素的其他病因。
推荐意见5：对于疑似真菌性血流感染，建议送检血培养的同时启动真菌血清学或分子生物学检测（专家建议）。
真菌性血流感染所致的脓毒症或脓毒性休克发病率逐年增高，尤其是在免疫缺陷患者中，会增加患者死亡率及总住院时间。一些观察性研究显示，及时、精准的抗真菌治疗有可能降低真菌性血流感染患者的病死率，但这些研究尚无法证明抗真菌治疗与预后之间确切的因果关系，也未阐明治疗时机的作用，还有一些研究并未证明这种关联，但对于真菌性血流感染的认识在逐步加深。对于一些发热伴中性粒细胞减少或免疫抑制的宿主，结合真菌多部位定植情况及当地真菌感染的流行病学，需要考虑真菌引起的血流感染可能性，建议及时采用血清学或分子生物学技术检测致病性真菌。
推荐意见6：对于可能由耐药菌感染引起的血流感染，同时合并严重脓毒症或脓毒性休克的高风险患者，建议送检血培养的同时进行快速耐药基因检测或快速药物敏感试验（专家建议）。
多重耐药（multidrug resistant）或广泛耐药（extensively drug-resistant