2016年IDSA念珠菌病临床实践指南

随着各种侵入性监测与治疗手段的推广实施，超广谱抗生素的应用，ICU住院时间延长，加之原本病情危重、复杂，基础病、合并症多及多种原因所致的免疫麻痹/免疫功能紊乱等因素的存在，使得并发各类真菌感染的机率明显增加，约为8％-15%，以念珠菌和曲霉常见，其中念珠菌感染占91.4%。

念珠菌是条件致病菌，常寄生于人的皮肤、口腔、阴道和肠粘膜等处。当机体免疫机能低下或正常寄居部位的微生态环境失调，念珠菌由酵母相转为菌丝相，引起皮肤、粘膜乃至全身感染，可表现为急性、亚急性或慢性感染，常危及生命，其中侵袭性念珠菌感染病死率达30%-60%，念珠菌血症病死率可高达40%-75%，因此需加强念珠菌病的治疗的学习。

一、非中性粒细胞减少患者念珠菌血症治疗

在2009年IDSA念珠菌病临床实践指南和2011版我国念珠菌病诊断与治疗的专家共识中对于初始治疗的推荐是氟康唑或棘白菌素类，但在2016年的指南中仅对棘白菌素类药物做了推荐，这与近年来氟康唑的耐药率明显上升有关。

2016年的指南中对非危重症和考虑不可能为氟康唑耐药的念珠菌感染的患者维持了可选用静脉或口服氟康唑的推荐（这与2009年IDSA念珠菌病临床实践指南相同）。念珠菌属中引起人类感染的主要有白念珠菌、光滑念珠菌、热带念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌等10余种，其中白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌可能对氟康唑敏感，光滑念珠菌对氟康唑抗菌活性较低，克柔念珠菌多呈耐药，对伏立康唑和泊沙康唑大多敏感。因此在2009年IDSA念珠菌病临床实践指南中推荐伏立康唑可作为念珠菌血症等侵袭性念珠菌病的选用药物，包括克柔念珠菌和敏感的光滑念珠菌，并作为由克柔念珠菌或伏立康唑敏感光滑念珠菌引起念珠菌血症的续贯、降阶梯治疗，这一点在我国2011版专家共识中和2016年指南中也得到了推荐。有研究显示伏立康唑应避免用于对氟康唑高度耐药(MIC≥64mg/L)的光滑念珠菌感染的患者。在2016年指南中指出若分离出对氟康唑或伏立康唑敏感的光滑念珠菌菌株，可应用高剂量的氟康唑800mg/d（12mg/kg）或伏立康唑200-300mg(3-4mg/kg)，每日两次。

对已行初始治疗的患者均应进行唑类及棘白菌素类药敏检测，且应对已确诊为念珠菌血症患者每天或隔日进行血培养以确定菌血症终止的时间点，为及时的调整抗生素提供依据。此外，若分离菌株对氟康唑敏感(如白念珠菌、近平滑念珠菌、热带念珠菌)且病情稳定可在棘白菌素类初始治疗后可调整为氟康唑完成疗程。但若为近平滑念珠菌，对初始应用棘白菌素类药物治疗病情改善，血培养转阴者也可继续完成全疗程。同理，对于光滑念珠菌血症已选用氟康唑或伏立康唑治疗且临床症状改善，血培养转阴者也可继续使用唑类药物完成治疗。这一点在多个的指南中得到了推荐。同时2016年指南中对于临床症状稳定，分离出对氟康唑敏感的念珠菌（如白色念珠菌）感染，初始治疗后重复血培养结果阴性的患者，推荐将棘白霉素类更换为氟康唑（通常在5-7天内）。这一点个人认为是从保护抗生素的角度上考虑的。

两性霉素B为广谱抗真菌药，对念珠菌具有高度、快速杀菌活性。但有明显的肾毒性和输液相关全身反应，两性霉素B的肾毒性多与大剂量应用有关(总剂量>4 g)，停药后数日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾功能衰竭少见。有研究显示24 h持续静脉注射或延长输注时间，可增加患者的耐受性，降低肾毒性。如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高、使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用、使用药物总量>500mg仍无效时，应考虑换药。如果治疗中断7天以上，需重新自小剂量（0.25mg/kg）开始，逐渐递增剂量。近年来两性霉素B对光滑念珠菌、克柔念珠菌的抗菌活性呈下降趋势。目前指南中仅对不能耐受、无法获得其他抗真菌药物或可疑唑类和棘白霉素类药物耐药的念珠菌感染的患者作出推荐，治疗剂量为0.5-0.7mg/kg/d。对敏感性略差的光滑念珠菌或克柔念珠菌所致者，剂量可增至每日1mg/kg/d。但对于选择两性霉素B脂质体作初始治疗5-7天后，若为氟康唑敏感的念珠菌感染且临床症状稳定、重复血培养阴性，指南建议更换为氟康唑继续治疗。

眼念珠菌病可能是播散性念珠菌病的唯一表现，眼部任何结构均受累，以内眼炎呈爆发性表现为最，以单发或多发性绒毛白色棉球状脉络膜、视网膜病变为主，并常扩延至玻璃体,致玻璃体浑浊,最终形成不可逆的瘢痕，引起失明。因此所有念珠菌血症患者在诊断的2周内至少要进行1次眼科专科检查。眼科检查应该优先，因为念珠菌血症一旦控制，眼部播散不太可能发生。对于粒细胞缺乏的患者，一旦粒细胞数量恢复就应该进行眼科检查，检查过早可能在这组患者中产生误导。治疗上须采用全身给药。对病变呈进展性或危及黄斑的病例，首选两性霉性B联合氟胞嘧啶；病情不太严重者可选用氟康唑。对两性霉性B+氟胞嘧啶或氟康唑治疗无效或不耐受者可选用两性霉性B脂质体或伏立康唑，全身给药疗程至少4-6周。对眼内炎或玻璃体炎重症患者需采用手术治疗。

关于中心静脉导管的问题，不同的指南均有相似的推荐即如果可能应该拔除所有的中心静脉导管。这是基于多个对非中性粒细胞减少人群的研究，结果显示拔除导管与死亡率下降相关，并且拔除或更换导管有良好的预后以及较短的疗程。对于中性粒细胞缺乏患者，虽然已有证据证实胃肠道是播散性念珠菌病的主要传播途径，但具体到某个病人，很难判断是胃肠道或是导管插管作为最主要的感染源，因此，专家仍然推荐是尽可能拔除导管。

念珠菌血症无明显的转移性并发症者治疗时间为2周，应从记录念珠菌从血液中被清除和由于念珠菌所致症状经治疗缓解后开始计算。

二、中性粒细胞减少念珠菌血症患者的治疗

中性粒细胞是人体抵御病原微生物的第一道屏障，中性粒细胞减少主要的临床表现就是易反复发生感染。当粒细胞＜0.5*109/L，称为粒细胞缺乏症，几乎均发生严重感染，且局部表现不明显并极易播散发展为败血症，难以控制，若不积极治疗则病死率甚高。念珠菌也是常见的感染菌之一，预防念珠菌感染是早期治疗的重要手段。

关于抗真菌药物的选择，2016版相较2009年IDSA念珠菌病临床实践指南及国内多个指南或专家共识，给出更为安全的推荐，如初始治疗应用任意一种棘白菌素类药物，两性霉素B因其潜在毒性未获推荐作为初始治疗的药物，但其治疗效果可靠仍使其在临床治疗决策中占有重要地位，而唑类药物的地位下降，如氟康唑仅在病情稳定、敏感菌株感染且血流的病原菌已被清除的患者中作为降阶梯治疗方案给予了推荐，对于近期未使用过唑类药物的非危重感染者只作为替代方案提出。同样伏立康唑作为降阶梯方案在需覆盖曲霉、且病情稳定、念珠菌已在血液中被清除，分离的念珠菌对伏立康唑敏感的情况下及克柔念珠菌感染时予以推荐。

推荐疗程为无明显的转移性并发症的念珠菌血症治疗最短时间为2周，应从记录念珠菌从血液中被清除、念珠菌所致中性粒细胞减少的症状经治疗缓解后开始计算。其他如眼底检查、导管拔除问题、使用药物的剂量等见非中性粒细胞减少部分。

三、经验性治疗在ICU非中性粒细胞缺乏患者发生可疑侵袭性念珠菌病的地位

念珠菌属已成为重症监护病房的常见致病真菌。其高危因素如前文所言，包括念珠菌定植、严重的基础疾病、广谱抗生素的长期使用，既往手术（特别是肠道手术）、透析患者、中心静脉导管的使用、全胃肠外营养以及入住ICU天数增加等。确定念珠菌感染高危因素且对其进行恰当治疗非常重要。但一直以来早期诊断是一个难题。有研究证实念珠菌的定植具有较低的预测价值，念珠菌感染的症状和体征都是非特异的，微生物学检查和影像学检查也缺乏敏感性和特异性。近年来G试验与GM试验广泛应用于临床，其敏感性达到80%-90%，作为早期诊断的辅助工具，为疑似念珠菌感染患者提供了有力的评估工具。

指南中对具有高危风险、无其他引起发热的已知原因推荐根据临床危险因素和侵袭性念珠菌病的标志物和（或）无菌部位的培养结果，考虑予以经验性治疗。然而，我们也应该注意到近年来氟康唑临床有效性明显下降，虽然没有实验表明对于ICU患者预防使用抗真菌药物会引起氟康唑的耐药性及念珠菌群的迁移，但随着氟康唑广泛应用，其抗真菌效能下降却是不争的事实，也许正因如此，在指南中推荐初始治疗中氟康唑已不是第一选项。同时，对高危患者早期应用抗真菌药物是否改善结局，诸多研究并无统一结论。近期越来越多的报道显示分离出对棘白菌素耐药的念珠菌以光滑念珠菌最为常见，其他如白色、热带以及克柔念珠菌也有报道。有研究证实非血液分离的念珠菌对棘白菌素的耐药情况被严重低估，提示深部念珠菌病或许是棘白菌素耐药的潜在宿主。所以应正确评价早期的抗真菌治疗临床价值及药物可能引起的毒性、费用和耐药性之间的利弊。但是，对于具有危险因素并出现脓毒性休克临床症状的患者，经验性抗真菌治疗应该尽早开始。

对于经验性治疗的初始用药原则与非中性粒细胞减少性念珠菌血症的一致，唯一需要明确掌握的重要原则是经验性抗真菌治疗4-5天无临床改善，开始经验性治疗后没有发现侵袭性真菌病的证据，或非培养的方法为阴性结果且具有高的阴性预测值，应当考虑停止抗真菌治疗。此外对于疑似侵袭性念珠菌病、经抗真菌治疗病情好转者，推荐疗程为2周。

四、ICU是否需要预防侵袭性念珠菌病？

鉴于侵袭性念珠菌病的高死亡率，对具有高危因素的ICU特定患者给予预防给用药似乎是合理的。但是，迄今为止除了针对特定的高危人群的临床试验，极少有证据支持针对ICU患者实施预防性抗真菌治疗。

一项针对近期腹部手术以及复发性胃肠穿孔或吻合口瘘，氟康唑预防显示有效，能降低念珠菌血症发生率50%，但未改善生存率。另一项随机、安慰剂对照试验使用卡泊芬净预防ICU中具有侵袭性念珠菌病高危因素的患者，结果表明试验组在念珠菌血症发生率、全因死亡率以及住院天数上同对照组没有差异。因此，预防性抗真菌应仅限于那些被证明获益的病人，比如胃肠吻合口瘘，胰腺移植或小肠移植，特定的肝移植患者（具有念珠菌病高危因素），以及新生儿念珠菌病高发地区的极低体重新生儿，以期避免药物滥用以及降低造成耐药的选择性压力。

目前指南推荐氟康唑作为预防性抗真菌药物，也可选择棘白菌素类药物，但只有低级别的证据。此外，可选择洗必泰擦浴，因为其能够降低包括念珠菌血症在内的血流感染的发生率。

五、怎样治疗腹腔内念珠菌感染？

腹腔念珠菌感染病死率高达25-60%，研究显示近期腹腔手术、重复胃肠道手术、吻合口漏、消化道穿孔>24h、反复穿孔、腹壁切口裂开、有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术、坏死性胰腺炎等患者均为高危患者。最近Bassetti等人的研究显示主要包括继发性腹膜炎（41%）和腹腔脓肿（30%）。其中14%有念珠菌血症，69%伴有细菌感染；感染的念珠菌主要为白色念珠菌（64%），非白色念珠菌有光滑念珠菌（16%）。分离的白色念珠菌中98%对于棘白菌素类药物敏感，89%对于氟康唑敏感，96%对于伏立康唑敏感，所有分离到的白色念珠菌对两性霉素B敏感。有13%的患者在确诊腹腔念珠菌感染之前30天内使用了氟康唑，其中34%是氟康唑耐药的念珠菌感染。治疗方面，64%的患者接受了棘白菌素类药物的治疗，32%的患者接受了三唑类抗真菌药物的治疗，4%的患者使用了两性霉素B脂质体。“控制感染源”是包括此研究在内多数相似研究重要的结论之一，可能包括移除导管、放射干预如CT引导下引流或手术治疗如二次剖腹手术或重复腹腔灌洗等内容。这一点在16版指南中也得到明确推荐。但是我们要注意让我们作出腹腔念珠菌感染诊断的依据的可靠性，对于胃肠道手术后腹腔引流液念珠菌阳性并不总是可靠，只有对取自闭合腹腔的标本培养念珠菌阳性且结合临床表现诊断为腹腔内感染的患者才推荐予以全身性抗真菌治疗。腹腔念珠菌感染治疗的持续时间取决于原发病是否充分控制和临床表现。

六、如何治疗念珠菌血管内感染，包括心内膜炎和心内植入物相关的感染？

真菌性心内膜炎约占感染性心内膜炎的2%-4%，以人工瓣膜置换术后并发的心内膜炎发病率最高。真菌性心内膜炎发病的危险因素包括心脏手术，原有瓣膜病变，多种抗生素的长期应用和静脉高营养，静脉药瘾者，静脉插管，免疫抑制状态以及同时合并细菌性心内膜炎。最常见的病原菌为念珠菌和曲霉菌。真菌性心内膜炎临床诊断困难，病情进展快，易导致重要脏器栓塞等并发症并出现多器官衰竭，手术不易将坏死组织完全清除，且瓣膜置换术本身也有相当风险，单纯药物很难渗入菌栓中起到杀菌作用，抗真菌药物的毒副作用大常致治疗中止，治疗后易复发等，因此病死率高，约为56%-94%。鉴于此，初始治疗推荐两性霉素B脂质体3-5mg/kg，每日1次，可加用氟胞嘧啶25mg/kg，每日4次，或者大剂量的棘白菌素类药物；建议进行瓣膜置换，抗真菌治疗需持续至瓣膜置换术后6-8周，如有瓣膜周围脓肿等迁徙病灶者疗程需更长；对于不能行瓣膜置换术的患者，若菌群对氟康唑敏感，推荐长期使用氟康唑400-800mg（6-12mg/kg）每日1次；人工瓣膜心内膜炎按照自体瓣膜心内膜炎的抗真菌方案进行治疗进行。

对于心内植入物相关的感染，首先应移除植入装置，抗真菌治疗方案同心内膜炎，局限于发生器囊袋的感染者疗程4周，侵及导线者6周，若心室辅助装置不能被移除且菌群对于氟康唑敏感，则使用氟康唑长期抗真菌治疗。

对于临床稳定，且已清除血流中的念珠菌的患者可采用降阶梯治疗方案，依据药敏使用氟康唑（6-12mg/kg）每日1次，或口服伏立康唑（3-4mg/kg）每日2次，或者泊沙康唑片 300mg 每日1次。人工瓣膜心内膜炎患者应该使用氟康唑长期抗真菌治疗，因为念珠菌性感染性心内膜炎往往会在数月或数年后再度恶化复发。

念珠菌化脓性血栓性静脉炎患者，首先拔除导管，切开引流，或者行静脉切除术，其次参照菌血症，给予抗真菌治疗至血流中念珠菌清除后再继续治疗2周以上。临床症状、培养结果转为阴性加上血栓彻底治愈是停用抗真菌治疗的依据。

我们在学习这一部分内容时应当了解，上述推荐来源于非对照试验，个案报道以及临床的经验。

七、如何治疗中枢神经系统念珠菌病

成人中枢神经系统念珠菌感染多为神经外科手术的并发症（特别是脑脊液分流安置后），或者作为一个孤立的慢性感染。最常表现为脑膜炎，个别表现为脑实质中多个小脓肿、大的孤立的脑脓肿以及硬膜外的脓肿。绝大部分感染都是由白色念珠菌引起，也有很少的病例报道由光滑念珠菌或其他菌株引起的感染。

治疗上指南建议首先是移除被感染了的中枢神经系统内置入物，若不能被移除，可通过脑室置入物通路予以两性霉素B 0.01mg-0.5mg直接脑室内给药。其次初始药物治疗选择两性霉素B脂质体5mg/kg，每日1次，可加用氟胞嘧啶25mg/kg 每日4次，但上述证据来源于部分成功治疗的病例，缺乏随机对照实验的评估。专家组主张使用脂质体两性霉素B治疗主要考虑到其降低了肾毒性的风险。有动物试验显示脂质体两性霉素B在脑组织中浓度比ABLC和两性霉素B要高。此外两性霉素B和氟胞嘧啶在体外具有协同作用，而在体内应用时发现氟胞嘧啶的脑脊液浓度同样很高。所以对联合应用两性霉素B和氟胞嘧啶作了推荐。

氟康唑的脑脊液和脑组织中浓度很高，作为降阶梯治疗，专家作出推荐。因为氟康唑作为初始治疗方案有失败的案例报道，所以专家组不主张以氟康唑作为初始治疗。

关于治疗疗程，16版较09版指南给出较为明确的意见，治疗应持续到症状、体征、脑脊液和影像学检查皆恢复正常为止。

八、如何治疗念珠菌导致的尿路感染？

尿中查出有酵母菌，不管是否是显微镜下查出的，还是培养所得，都需要根据临床的具体情况去评估其相关性以及是否需要开始抗真菌治疗。

如果患者为念珠菌尿患者，不论有无症状，去除诱因是根本措施，如拔除膀胱留置导尿管，纠正尿路畸形等；但对于无症状者不推荐应用抗真菌治疗，然而，事实上仅拔除尿管或者更换尿管，可能并不足以能将清除尿中的念珠菌，我们需要对持续的念珠菌尿症采取积极的抗真菌治疗，特别是粒细胞减少，极低体重新生儿（小于1500g）或需行泌尿系手术，因为这类患者很容易演变为播散性的念珠菌病，危及生命。粒细胞减少病人和极低体重新生儿的治疗可参照念珠菌血症的治疗，而需行泌尿系手术的病人则建议手术前后数天给予氟康唑【400mg（6mg/kg）每日1次】，或者两性霉素B【0.3-0.6mg/kg 每日1次】。

对于有症状的念珠菌膀胱炎，若致病菌对氟康唑敏感，首选氟康唑{（3mg/kg）每日1次疗程2周}，因为氟康唑主要以原形经尿液排泄，并且在尿液中的浓度超过大部分念珠菌的MIC；若对氟康唑耐药者可选用两性霉素B【0.3-0.6mg/kg 每日1次疗程1-7天】或者氟胞嘧啶【25mg/kg 每日4次疗程7-10天】，但是，因为氟胞嘧啶的毒性和易出现耐药的特性，目前不推荐用于非复杂性的念珠菌膀胱炎的首选治疗。两性霉素B连续膀胱冲洗治疗作为备选方案能治疗超过90%的患者，但这一方法具有很高的复发率。对于念珠菌肾盂肾炎患者，可参照念珠菌膀胱炎治疗方案。

真菌球能引起泌尿系统各部位的感染。对于成人患者采取积极的外科清创治疗是治疗成功的核心关键。抗真菌治疗建议按照上文提到的膀胱炎或者肾盂肾炎的治疗方案。通过经皮系统将两性霉素B以无菌液配成25-50mg/L剂量局部冲洗的方法，可作为系统性抗真菌治疗的辅助方案。

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