话重症：聚焦重症患者血小板减少

      血小板减少症在ICU很常见，与出血和输血等发生率及死亡率增加有关。其发病机制包括多种，如血小板生成、固存、破坏、消耗减少及这些因素的综合作用。了解其机制对于诊断血小板减少症原因和辅助提供合适治疗方法至关重要。管理策略旨在治疗潜在疾病，如输注血小板治疗出血等并发症。多项研究旨在为各种临床环境中的血小板输注提供阈值，并在适当情况下推荐保守方法。在这篇综述中，我们讨论了血小板减少症各种病理生理机制和ICU环境中遇到的不同血小板减少情况，以阐明血小板输注的多种阈值和血小板替代剂，以及未来在多种临床场景中应用血栓弹力图（TEG）指导使用合适血制品纠正凝血障碍。

      血小板减少症是指血小板计数<150×109/L，可进一步分为轻度（100-149×109/L）、中度（59-99×109/L.）和重度（<50×109/L），是ICU中常见的血液系统障碍，患病率为8.3%-67.6%，发病率为14%-44%[1]。存在上述跨度原因是年龄、疾病的严重程度以及内、外科病因的多样性。ICU中血小板减少症发生的重要因素是疾病的严重性、器官功能障碍、败血症、休克和肾衰竭[1]。血小板减少症患者出血风险增加，需要输注各种血液制品，住院时间延长，入住ICU患者死亡风险增加[1]。

      研究表明，若ICU患者血小板水平需要四天以上才能恢复，则并发症和死亡率会显著增加。与血小板第四天可达到基线水平相比，血小板减少持续两周或两周以上死亡率更高[2]。Akcaet等人描述了危重患者血小板计数的时间曲线，结果显示如果血小板减少症在首次入住ICU后持续14天，死亡率将上升至66%，如果血小板水平成功恢复，死亡率将下降至16%[3]。恢复速率也可以作为预后的重要指标，幸存者平均每天增加30×109/L，而非幸存者每天增加≤6×109/L。

      血小板减少症的各种病理生理机制包括血小板生成减少、免疫或非免疫机制导致的血小板破坏增加以及网状内皮系统中的隔断增加[1]。了解血小板减少症的发病机制和各种鉴别诊断是进行合适治疗的关键。高度系统化诊断方法能够早期发现常见原因，并合理使用血小板输注[2]。血小板输注启动时机与患者当前持续出血情况、出血风险、手术准备以及某些特定情况下的预防性输血有关。到目前为止，还没有统一指南规定上述阈值，这与机构基础条件不同及临床医师自主决定权有关。

      血小板活化是止血第一步，分三步进行，即粘附、活化和聚集。血小板粘附在损伤血管壁暴露的内皮下表面，由血管性血友病因子（vWF）介导。然后血小板改变形状，释放腺苷二磷酸和三磷酸、血清素、纤维蛋白原、vWF和V因子。氯吡格雷可与P2Y12腺苷二磷酸受体不可逆地结合，从而阻断血小板活化和聚集。在形状变化过程中，糖蛋白IIb/IIIa受体暴露，与纤维蛋白原结合并启动可逆的血小板聚集。静脉注射抗血小板药物如阿昔单抗、依非巴特和替罗非班可抑制此阶段纤维蛋白原的结合。在最后阶段，花生四烯酸被释放并转化为血栓素A2，促进不可逆的血小板聚集并产生血小板栓子。阿司匹林是通过不可逆地乙酰化血栓素A2发挥作用。最后，血小板提供完成凝血级联所必需的磷脂膜[4]。

      血小板减少的主要机制包括假性血小板减少、血液稀释、血小板生成减少、血小板消耗增加、血小板隔断增加和血小板破坏。ICU中血小板减少症最常见的原因是药物相关如肝素、糖蛋白IIb/IIIa（GP2b3a）抑制剂酒精及抗生素，脓毒症、大出血、微血管病性贫血如血小板减少性血栓性紫癜（TTP）、溶血性尿毒症综合征（HUS）和弥漫性血管内凝血（DIC）。表1描述了血小板减少症的各种病理生理机制和病因[5]。了解不同机制和病因对于ICU中血小板减少症的处理至关重要。例如，由大出血引起的血小板减少需输注血小板，而在诸如TTP 和HUS等情况下则禁止输注血小板，血浆置换是首选治疗方法。肝素诱导的血小板减少和血栓形成（HITT）需要及时诊断，立即停用肝素类药物，并开始使用替代抗凝剂如直接凝血酶抑制剂。血小板生成减少可能发生于细胞毒性药物或酒精、再生障碍性贫血、感染、恶性肿瘤和营养缺乏对骨髓的潜在抑制情形下。生理上，血小板在循环中生存期为7到10天，其中高达33%被隔断于脾脏中。肝硬化和门静脉高压继发的脾固存可导致输血后血小板扩增减少。ICU最常见病因是破坏和消耗同时增加，如在脓毒症和DIC中。脓毒症相关血小板减少机制可能有多种，如补体激活；凝集活化标记物如凝血酶释放增加；噬血细胞增多症；成员13（ADAMTS13），一种具有抗凝血酶结合蛋白1型基序的去整合素和金属蛋白酶的缺失；以及组蛋白的释放。

表1 血小板减少症的病生理机制和病因

SLE：系统性红斑狼疮，HIV：人类免疫缺陷病毒，EBV：EB病毒，CMV：巨细胞病毒，DIC：弥散性血管内凝血，ECMO：体外膜肺氧合，IABP：主动脉球囊反搏，HCV：丙型肝炎病毒，CLL：慢性粒细胞白血病，HELLP：溶血性肝酶升高和血小板减少，TTP：血栓性血小板减少性紫癜，HUS：溶血性尿毒症综合征.

      仔细而全面的病史和体检是关键。既往用药史、合并症、药物、近期病毒性疾病、旅行史和目前在医院的表现将有助于血小板减少症病因诊断。血小板减少症可能提示未诊断的骨髓增生异常综合（MDS）或淋巴增生性疾病，这些疾病也可能导致其他细胞系产生减少。在慢性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）中，其他细胞系是正常的。肝硬化导致门静脉高压和脾亢的病例中，血小板减少可能伴有白细胞减少。酗酒史支持诊断骨髓衰竭为全血细胞减少症的原因。ICU患者中，血小板减少常见原因为脓毒症、DIC、药物或营养不良。在某些原因不明和/或血液样本显示其他细胞系异常的情况下，可以进行骨髓穿刺[6]。

      体检发现出血、瘀点、胃肠道出血、脾肿大、淋巴结肿大和胃底出血应进一步寻找病因。外周血涂片有助于诊断，如假性血小板减少症中的巨大血小板、TTP中的分裂细胞和球细胞、脓毒症中的细胞左移和带状出血、白血病中的成纤维细胞、提示外周破坏的巨大血小板、大细胞增多症、肝病中的靶细胞、饮酒、营养缺乏（维生素B12、叶酸）和MDS中的泪滴细胞。

      由于血小板聚集和自动颗粒计数器对血小板计数的低估，可能会出现人为的血小板计数减少，从而导致假性血小板减少症。血小板凝集是由于体外乙二胺四乙酸（EDTA）依赖性IgG或IgM抗体凝集导致。EDTA依赖性抗体引起的假性血小板减少症可以通过用另一种抗凝剂（如柠檬酸盐、肝素或草酸盐）重复血小板计数来确定。这些抗体可以短暂或持续存在，并且与出血或血栓形成相关的异常无关。非EDTA依赖性假性血小板减少症可继发于自身抗体，如冷凝集素。在自动血小板计数中，巨大血小板和血小板卫星现象也会导致血小板过低。在进行任何进一步检查或治疗之前，应通过外周血涂片检查确认自动血细胞计数的血小板减少症[7]。

      GP2b3a抑制剂，如阿昔单抗、依非巴特和替罗非班，与EDTA和柠檬酸盐同时使用可导致假性血小板减少。在确定GP2b3a抑制剂引起的真性血小板减少症诊断之前，以及在尝试进一步停止这些药物之前，需要排除假性血小板减少症。在需要经皮介入治疗（PCI）的患者中使用GP2b3a抑制剂对于预防支架内血栓形成至关重要。这些药物也与血小板减少症有关，与没有血小板减少症的患者相比，患有血小板减少症患者不良结局风险增加，如死亡、心肌梗死、心脏搭桥手术或额外PCI。一旦排除了假性血小板减少症，确诊为这些药物相关的真性血小板减少症，推荐停止这些药物并改用直接凝血酶抑制剂（DTI），如比伐卢定或乐匹卢定[8]。如果出现危及生命的出血并发症或血小板计数＜10000/μL，建议输注血小板。经皮介入治疗患者通常联合使用肝素和GP2b3a抑制剂。肝素诱导的血小板减少症（HIT）可以用抗血小板因子4抗体和血清素释放测定法进行排除。GP2b3a抑制剂与出血并发症有关，而HIT与血栓形成有关。肝素诱导的血小板减少症用DTI药物治疗，应避免输注血小板[8]。

      免疫性血小板减少性紫癜是一种孤立的低血小板状态，血小板通常＜100000/微升，伴有广泛紫癜皮疹，但白细胞和血红蛋白正常。既往称为特发性血小板减少性紫癜。然而，因为它是由IgG介导的抗血小板膜蛋白的自身抗体导致，如GP2b3a复合物、GP Ib/IIa和GP VI，因此被称为免疫性血小板减少性紫癜。抗体和血小板结合导致脾脏加速清除这些血小板。通常感染或免疫改变会引发导致血小板破坏的级联反应（表2）[9]。

表2 免疫性血小板减少性紫癜的病因

HIV：人类免疫缺陷病毒

      埃文斯综合征是与自身免疫性溶血性贫血相关的ITP。免疫性血小板减少性紫癜是一种排除性诊断，患者通常有粘膜皮肤出血、瘀点皮疹或瘀伤病史[10]。ITP患儿血小板计数低于30000/μL应限制接触/碰撞运动以及任何与创伤出血风险增加相关的活动。根据美国血液病学会2019年指南，ITP的管理需基于年龄和血小板减少的严重程度。治疗方法包括皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白（IVIG）或抗D免疫球蛋白、利妥昔单抗、达那唑、环磷酰胺、硫唑嘌呤、脾切除术（表3）[9]。

表3 免疫性血小板减少性紫癜（ITP）的治疗

      为了将血小板减少归因于药物使用，必须满足几个标准，即给药后应出现血小板减少，停药后患者可恢复并维持，所有其他导致血小板减少的原因都已被排除，若再次用药，很可能导致血小板减少症复发[11]。药物诱导的血小板减少症可能是免疫介导的破坏，也可能存在潜在因素，如各种原因导致的骨髓抑制。Arnold等人进行的一项系统评估指出已知有153种药物诱发血小板减少症风险增加[11]。其中，奎宁、奎尼丁、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、万古霉素、青霉素、利福平、卡马西平、头孢曲松、布洛芬、米氮平、奥沙利铂和苏拉明；GP2b3a抑制剂阿昔单抗、替罗非班、依非巴特和肝素是确定病因[11]。表4中列出了导致DIT的最常见机制和药物[10]。

表4 药物诱导的血小板减少症及其作用机制

      肝素使用最初几天血小板计数下降称为1型HIT。它是非免疫介导的、可逆的，并且在血小板计数最低超过100×109/L时自发消退。它与任何并发症无关[10]。2型HIT由免疫介导，在首次接触肝素后5至10天，血小板计数下降>50%，或者在过去30天内接触过肝素产品，再次接触可能会导致血小板计数更快下降。2型HIT是由抗血小板因子4（与肝素结合）抗体引起的。血小板计数通常低于100×109/L。注射部位可能出现局部皮肤坏死或红斑，肝素单次剂量给药后可能出现全身症状，如发热、喘息和心动过速。高达50%的2型HIT患者中，持续注射肝素与严重血栓形成有关。血栓形成包括深静脉血栓形成（DVT）、肺栓塞（PE）或更不常见的急性动脉闭塞，这些都可能危及生命。4Ts评分用于识别肝素诱导的血小板减少症风险患者（表5）[12]。

表5 4Ts评分系统

IV UFH：静脉注射普通肝素

      对于高风险和中风险患者，建议停用肝素，使用非肝素抗凝剂。建议进行酶免疫测定（EIA），作为敏感测试，以及血清素释放测定（SRA），作为HIT的特异性测试。EIA识别激活血小板触发血清素释放的抗血小板因子4/肝素IgG抗体（PF4 Ab），这是一种功能性测定，对HIT的诊断具有高度特异性。在4Ts评分中，评分低患者发生肝素诱导的血小板减少症可能小（图1）[13]。

图1 HIT诊断算法符合美国学会血液学2018指南

      HIT的治疗主要是立即停用肝素，终身避免使用肝素，并将其视为药物过敏。应开始使用替代抗凝剂（除非患者活动性出血）。替代药物包括静脉注射阿加曲班、比伐卢定、达那帕林、皮下注射磺达肝葵钠，或非VK拮抗剂口服抗凝剂，如利伐沙班。华法林不应作为初始替代抗凝剂，因为其抗血栓作用需要三到五天后才能起效，在此期间，蛋白质C水平的下降会增加血栓形成风险。血小板减少恢复后用华法林是安全的。对于没有血栓栓塞事件记录的HIT患者，应持续抗凝2至3个月，对于伴有相关血栓形成的HIT患者，则应持续抗凝3至6个月[10]。

      脓毒症定义为“由宿主对感染反应失调引起的危及生命的器官功能障碍”[14]。ICU患者大多数病变是脓毒症、急性肺损伤（ALI）/成人呼吸窘迫综合征（ARDS）和休克，是ICU患者发病率和死亡率的主要原因[15]。机体内正常止血是通过凝血酶原和纤溶活性的复杂网络来控制的。脓毒症凝血病是由炎症诱导的凝血级联反应上调、抗凝功能失调和纤溶系统引起的，从而导致不同程度的止血失调，从血栓形成到DIC和出血。脓毒症患者血小板活化和聚集增加，加上组织损伤、缺氧、宿主免疫反应增强和内毒素血症，共同导致细胞坏死/凋亡、微血管功能障碍和异常凝血。血小板减少是脓毒症和脓毒性休克患者死亡率和发病率增加的独立危险因素，且血小板减少程度与病情严重程度相关。脓毒症相关血小板减少与多因素相关，包括药物、感染、骨髓抑制和营养缺乏。脓毒症中，也存在脾隔断导致清除增加，或DIC等引起消耗增加。血液稀释、免疫介导和假性血小板减少也是脓毒症血小板减少症的原因。也有研究指出脓毒症和全身炎症反应综合征中存在获得性血浆蛋白酶ADAMTS13缺乏。在脓毒症和ARDS中，ADAMTS13的功能性降低或ADAMTS13活性的逐渐下降可导致血小板过度活化和血小板减少[15]。

      脓毒症中过度炎症反应会激活凝血级联反应导致血块生成并增加血栓形成的风险。最初的炎症反应有利于机体抵御感染过程，然而当脓毒症恶化时，止血平衡被破坏，导致微血管血栓形成，进而导致器官衰竭。准确了解感染过程中促凝血反应从有利转变为破坏的时间是非常关键的。对脓毒症相关凝血病的抗凝靶向治疗领域的研究从未间断，旨在通过调节血小板反应来改善发病率和死亡率[16]。

      血栓性微血管病是一组以微血管病性溶血性贫血、血小板减少和微血栓导致缺血性组织损伤为特征的疾病[17]。微血管病性溶血性贫血是血栓性微血管病的特征。这是一个微血管内红细胞破坏的过程，伴随着血小板活化和消耗导致的血小板减少。血栓性血小板减少性紫癜（TTP）和溶血性尿毒症综合征（HUS）是血栓性微血管病的主要形式。无论病因如何，血栓性微血管病都是需要立即治疗的血液病急症。

      血栓性血小板减少性紫癜广义为发生在严重ADAMTS13缺乏症（<10%）患者中的血栓性微血管病。ADAMTS13是血浆中一种将大分子凝血蛋白vWF切割成较小功能亚基的酶。先天性TTP称为Upshaw-Schulman综合征，获得性TTP被认为是机体内存在抗ADAMTS13自身抗体导致，遗传性TTP是ADAMTS13基因缺陷导致。溶血性尿毒症综合征是一种严重肾损伤伴ADAMTS13活性正常或轻度降低的血栓性微血管病。最常见的形式（典型的HUS）与产志贺毒素的大肠杆菌引起的血性腹泻有关。非典型HUS不太常见。它是由补体旁路失调导致补体活性增加引起。

      血栓性微血管病是一种临床病理诊断。血小板减少、贫血和血涂片发现的红细胞碎片（即破碎细胞）就足以诊断。一旦发现贫血和血小板减少同时存在，即需要进行外周血涂片检查寻找有无红细胞碎片。TTP患者中仅有5%表现为完整的五联征（血小板减少、溶血性贫血、神经功能损害、肾功能损害和发热）[18]。具备前两个标准，即血小板减少和溶血性贫血，就足以进行初始治疗。血栓性微血管病其他实验室异常有网状细胞增多、乳酸脱氢酶升高、未结合胆红素升高和结合珠蛋白减少。直接抗球蛋白测试通常为阴性，凝血检查（国际标准化比值（INR）和部分凝血活酶时间）在伴DIC的严重病患中可能会升高。

      一旦怀疑血栓性微血管病，全面寻找继发原因对指导治疗很重要。这应该包括对育龄期女性进行妊娠测试，仔细询问药物暴露史、HIV风险因素和其他感染情况。ADAMTS13检测应在血浆治疗之前进行，以避免假阴性结果。还应注意的是，有些鉴别诊断所需的一些检测（例如ADAMTS13活性测定）并非在所有机构都可进行。如果不能进行ADAMTS13快速检测，则可使用一种七项指标评分工具，包括血小板计数、联合溶血变量、无活动性肿瘤、无干细胞或实体器官移植、平均红细胞体积、INR及肌酐（PLASTIC），可以准确可靠地预测严重ADAMTS13缺乏症的概率[19]。

      血栓性血小板减少性紫癜是一种血液病急症。未经治疗其死亡率高达90%；通过血浆置换治疗后死亡率可降低到20%。一旦怀疑TTP，应立即进行血浆置换。血浆置换时常加用激素作为初始治疗一部分[18]。典型给药方案是泼尼松1 mg/kg口服，3-4周后一旦血小板计数正常即迅速减量。病情更严重的患者可能需要更大剂量。对于非典型HUS患者，可初始进行血浆置换，因为其临床特征通常与TTP难以区分。对于伴实质肾损害，且血浆置换无效、无严重ADAMTS13缺乏的患者可诊断非典型HUS。这些患者可考虑使用针对末端补体成分C5的单克隆抗体埃库珠单抗[17]。一项回顾性研究的证据表明，通过增加血浆置换的强度或频率以及增加免疫抑制治疗或提高免疫抑制剂治疗剂量（包括皮质类固醇）可以成功控制复发或难治性TTP。利妥昔单抗已被证明对难治性TTP有效，有些研究人员已将其用作初始治疗。其他治疗方法包括环孢菌素、环磷酰胺、长春新碱、N-乙酰半胱氨酸和脾切除术，均可以降低复发性TTP患者的复发率。新兴疗法包括卡帕珠单抗和重组ADAMTS13，前者是一种新型抗血管性血友病因子纳米抗体[18]。

      弥散性血管内凝血是一种疾病的临床病理诊断，国际血栓止血学会（ISTH）将其定义为“一种不同原因引起的以血管内凝血激活和定位丧失为特征的获得性综合征”[3]。这种情况通常起源于微血管，可导致引起器官功能障碍的损伤。DIC最常见的病因是严重脓毒症，通常伴有脓毒性休克；播散性恶性肿瘤，最常见的是分泌粘蛋白的胰腺癌；妊娠合并各种严重并发症，包括脓毒症、胎盘早剥和子痫；以全身炎症反应综合征（SIRS）为特征并伴有低血压和多器官功能障碍的危及生命的疾病。凝血蛋白和血小板的消耗会产生出血倾向，包括血小板减少、凝血酶原时间（PT）延长、部分凝血活酶时间（aPTT）延长、低纤维蛋白原血症和可通过D-二聚体检测发现的纤维蛋白降解产物水平升高，以及对DIC进行风险评估，以识别显性和非显性DIC患者（图2）[3]。生理抗凝剂也在抑制许多活化凝血因子的过程中被消耗。在暴发性DIC中，血小板和凝血蛋白的消耗和供应减少通常会导致血管通路和伤口渗血，偶尔会导致大量出血。为诊断可发展为DIC的高危病例，开发了DIC诊断评分系统。管理DIC的基石仍然是处理潜在病因（如败血症）、出血患者凝血蛋白和血小板的补充、输注血小板以维持血小板水平>50000，输注新鲜冷冻血浆（FFP）以维持aPTT低于正常水平的1.5倍，输注纤维蛋白原使其维持在1.5克/升以上。在弥散性血管内凝血的管理中禁用抗纤溶剂，因为纤溶系统需要恢复以确保广泛分布的纤维蛋白的溶解[3]。

图2 DIC诊断评分

≥5分：与显性DIC兼容，每日重复评分

<5分：提示非显性DIC，在接下来的一到两天内重复评分

DIC：弥散性血管内凝血

      血小板减少症在ICU中很常见，尤其是在成年人中。前列腺癌检测和治疗（PROTECT）试验研究定义血小板计数<150 x 109/L为轻度血小板减少，<100 x 109/L为中度血小板减少，<50 x 109/L为重度血小板减少。研究发现内科-外科ICU中轻度/中度/重度发病率分别为15.3%、5.1%和1.6%[4]。

      尽管血小板减少症有许多潜在原因，但ICU获得性血小板减少症最常见的风险因素是疾病严重程度、脓毒症、肾功能衰竭、血管升压药物和器官功能障碍[20]。所有创伤相关死亡病例中30-40%与出血有关，其中60%出血死亡病例发生于入院3小时内，而94%发生于入院24小时内[20]。因此，为了避免可预防的创伤相关死亡，患者必须接受适当的初始液体复苏治疗。为纠正血小板减少和其他凝血障碍必须设计合适的液体复苏方案，但ICU血小板减少症患者发生并发症的频率使得建立离散的最佳复苏策略变得困难[21]。大出血/严重创伤患者的常规损伤控制复苏（DCR）通常从快速输注1L至2L的晶体液开始，随后输注等量的红细胞（RBC）。在常规DCR中后来的输血成分中不含FFP或血小板[20]。然而，这种方法经常导致各种不良后果，如腹腔综合征、急性呼吸窘迫综合征、多器官衰竭和稀释性凝血病。最近引入了一种新的DCR策略，包括最大限度地减少晶体输注、初始输注红细胞同时输注FFP和血小板。这个新策略对于对抗和纠正血小板减少或其他凝血障碍至关重要，也有可能为创伤患者带来良好结局。在更新的DCR中，迅速控制出血建议早期按比例输血，FFP、血小板和RBCs比例为1:1:1[20]。

      术后血小板减少症是术后常见的并发症。术后阶段包括许多治疗和干预措施，包括输血和药物使用（尤其是肝素）。手术后四天内血小板减少相当常见，在血小板生成素介导血小板恢复前，由血液稀释和血小板消耗增加导致[22]。在标准条件下，血小板生成素会诱导血小板计数回升甚至可能超量。术后第五天发生的血小板减少症包括一系列更广泛的病因，可分为消耗性和破坏性。消耗性因素包括感染相关的弥散性血管内凝血和术后血栓性血小板减少性紫癜，而破坏性因素包括药物诱导的免疫性血小板减少和输血后紫癜[22]。了解术后血小板减少症的时间和严重程度为难治性诊断提供了一种可行方法。

      了解血小板计数的动态及其时间相关性至关重要，因为术后早期血小板丢失与失血或创伤程度相关。随后，血小板缓慢并逐渐下降提示消耗性凝血病或骨髓衰竭，术后至少一周血小板计数突然下降强烈提示免疫因素，如肝素诱导的血小板减少[2]。

      在某些医疗操作前确定输血标准时，病情的严重程度很重要。根据美国血库协会（AABB），血小板输注指南如下（表6）[23]：血小板计数低于50×109/L是大多数手术前进行输血的指征，不包括神经外科、择期诊断性腰椎穿刺、需要大量输血的严重出血。此外，在进行中心静脉置管或紧急腰椎穿刺之前，血小板阈值为20 x109/L以下[4]。当血小板水平低于10 x109/L时，应进行预防性输血。了解各种阈值很重要，因为许多入住ICU的患者可能会出现血小板减少或入院时伴血小板减少。对于接受抗血小板治疗的颅内出血（创伤性或自发性）患者，AABB不能推荐或反对输注血小板。对于骨髓活检和穿刺没有具体的血小板输注建议[4]。

表6 各种程序的血小板输注阈值

MTP：大量输血方案，TBI：创伤性脑损伤，ICH：颅内出血，IVD：脑室引流

      随着图像引导技术的发展，如床边超声辅助中心导管放置、胸腔穿刺、穿刺术和介入手术，进行有创床边操作准备时，限制输注血小板和血浆趋势增加[24]。根据介入放射学学会指南（SIR），操作分为低风险和高风险（表7）。多项随机对照试验（RCT）表明，常规术前检查无助于识别出血高危患者，且需要输血或终止操作的出血并发症风险也低。此外，术前检查延迟了操作实行，并给实验室带来了负担。因此SIR不建议对低风险操作进行术前凝血检查。对于高危操作，迄今为止仍遵循以下建议，即通过输注血小板和血浆维持血小板计数为50000μ/L，且血浆INR<1.5-1.8，以改善凝血障碍。在不使患者面临不必要输血相关并发症风险情况下，进行大型随机对照试验来研究自由与限制性输血策略的风险和益处是非常不可能的，因此这些问题仍然没有解答。

表7 根据介入放射学学会指南的介入放射学操作的风险分层

IVC：下腔静脉，PICC：外周置入中心导管，CNS：中枢神经系统，DVT：深静脉血栓形成，PE：肺栓塞

      去氨加压素是一种血管加压素的合成类似物，可刺激血管内皮细胞释放VIII因子，并增加血管性血友病因子的活性，从而促进凝血。已有学者研究了去氨加压素在接受阿司匹林治疗的创伤患者、围手术期出血、尿毒症及血友病患者中的应用[25]。

      血栓弹力图（TEG）是一项无创体外诊断试验，可以定量测量血液凝集能力。它以图形表现形式量化了在低剪切应力下凝血过程中血液粘弹性的实时变化[28]。一般情况下TEG试验在室温下使用枸橼酸化血样。为提高其诊断价值和使用率，涌现了多种经典TEG试验的改良版。当使用完整的、非枸橼酸血液样本时，称为天然血液TEG或非活化血栓弹性测定法（NATEM），但检测需立即进行。快速TEG（r-TEG）利用组织因子激活血液凝集。这比使用高岭土脑磷脂试剂激活血液凝集的传统TEG更快。快速TEG速度更快，用于管理创伤患者的大量输血。TEG血小板描图评估二磷酸腺苷或花生四烯酸存在时的血小板聚集，用于预测阿司匹林和氯吡格雷等药物的抗血小板活性。添加肝素酶的TEG（hTEG）可以检测肝素对凝血的影响，并在必要时帮助管理肝素逆转。旋转血栓弹性测量法（RoTEM）是TEG的一种变体，它加入一个摆动销，而杯子保持在稳定位置。

       在试验过程中对TEG示踪进行定性分析，TEG定性分析包括反应时间（R）、动力学（K）、α角（A）、最大振幅（MA）和30min裂解（LY30）五个参数的测量（表8）。这些参数的异常表明止血和凝血不理想。反应时间（R）是第一次检测到血栓形成所需的时间，时间延长提示凝血因子缺乏（图3）。这可以用FFP、凝血酶原复合物浓缩物（PCC）治疗，及逆转患者正在使用的可导致出血并发症的抗凝治疗。动力学（K）是从第一个凝块形成到形成具有一定强度的凝块的时间。α角（A）是R和从凝块开始到最大凝块形成速度点的假想线之间的角度。K时间延长或其减少和α角存在表明纤维蛋白原缺乏，可通过输注冷沉淀或纤维蛋白原进行治疗。最大振幅（MA）是TEG曲线的最大振幅。低MA继发于血小板的质量缺陷或数量缺陷，可通过去氨加压素或输注血小板来纠正。30min裂解（LY30）是达到最大振幅30分钟后振幅降低的百分比。LY值增加表示纤溶激活，可用氨基己酸或氨甲环酸（TXA）等药物进行治疗。旋转式血栓弹力测定法（RoTEM）使用不同的术语来定义TEG参数：凝血时间（CT）替代R，血栓形成时间（CFT）替代K，最大血栓硬度（MCF）替代MA和血栓溶解（CL）替代LY。

表8 血栓弹力图（TEG）参数的正常值

图3：血栓弹力图参数。

R：反应时间，K:K时间/动力学，A/α：α角，MA：最大振幅，A30：测试开始后30分钟的振幅

由Mikael Häggström提供，知识共享归因4.0国际许可

      多种试剂被用于评估凝血的不同功能，如下表9中所示，参考各种RoTEM亚型，例如使用鞣花酸（INTEM）进行内源性激活试验，使用组织因子（EXTEM）进行外源性激活试验，肝素酶改良的血栓弹性测定法（HEPTEM），一种加入抑肽酶以稳定抵抗高纤溶（APTEM）的凝块的改良EXTEM测定法，用组织因子和血小板抑制剂细胞松弛素D（FIBTEM）进行的基于纤维蛋白的外源性激活试验，以及NATEM。INTEM激活内源性凝血途径；EXTEM激活外源性凝血途径。HEPTEM确定肝素对出血的影响，并使用鱼精蛋白指导肝素逆转；APTEM预测高纤溶作用并指导TXA的使用；FIBTEM鉴别低纤维蛋白原血症与血小板缺乏。

表9 RoTEM亚型

由Maxim Shaydakov提供，知识共享署名4.0国际许可。

RoTEM：旋转血栓弹性测定法，INTEM：使用鞣花酸的内源性激活试验，EXTEM：使用组织因子的外源性激活试验，HEPTEM：肝素酶改良的血栓弹性测定术，APTEM：一种改良的EXTEM测定法，加入抑肽酶来稳定血栓以对抗高纤溶，FIBTEM：使用组织因子和血小板抑制剂细胞松弛素D的基于纤维蛋白的外源性激活试验，NATEM：非激活的血栓弹性测定法。

      TEG已广泛应用于临床实践，用于综合评估凝血障碍，包括凝血级联反应、血小板功能和纤维蛋白溶解。这是一种快速实时的床旁检验，易用于创伤患者以评估合适的血制品输注需求和逆转凝血障碍。它被广泛用于评估输血需求和检测复苏过程中凝血的动态变化，如心脏手术、术后和肝移植患者。在外科患者中，使用TEG血小板描图可以检测抗血小板药物如阿司匹林和波立维对血小板的抑制作用。有人正在研究其在体外膜肺氧合（ECMO）患者中的应用，以通过aPTT更好地指导抗凝，并在小型RCT中已证实其可减少肝素剂量[28]。

      妊娠期血小板减少症是仅次于贫血的第二常见血液系统异常。妊娠末期血小板减少症的患病率在6.6%-11.6%之间。了解其各种原因和合理治疗是安全妊娠和健康结局的关键。表10列出了妊娠期血小板减少症的各种原因[29]。妊娠期偶发性血小板减少症（也称为妊娠期血小板减少症）占病例的70%至80%，最常见于妊娠中期至晚期。这些患者通常有轻度至中度血小板减少症。严重的血小板减少症需要进一步调查，以排除其他原因。妊娠期血小板减少通常在分娩后一到两个月恢复。免疫性血小板减少性紫癜是妊娠期血小板减少症的第二常见原因。典型ITP是妊娠早期血小板计数低于100 x109/L，并随着妊娠进展而下降，患者既往可能有ITP病史。如果血小板计数低于30×109/L或患者有出血症状，推荐有多种治疗方式，即泼尼松、静脉注射免疫球蛋白IvIg、类固醇加IvIg组合、硫唑嘌呤用于一线治疗难治的病例，以及在妊娠中期对上述治疗无效的难治病例进行脾切除术以缓解病情。大多数用于非妊娠ITP患者的其他药物由于毒性作用不能用于妊娠患者。硬膜外麻醉建议血小板计数至少为80-100 x 109/L，剖宫产至少为50 x 109/L。

表10：妊娠相关血小板减少症病因。

HELLP综合征的病因：溶血、肝酶升高、血小板计数减少综合征，ITP：免疫性血小板减少性紫癜，VWD：血管性血友病，TTP：血小板减少性血栓性紫癜，HUS：溶血性尿毒症综合征，SLE：系统性红斑狼疮

      妊娠期血栓性微血管病包括先兆子痫；溶血、肝酶升高和低血小板（HELLP）综合征和妊娠期急性脂肪肝（AFLP），具有与非妊娠特异性血栓性微血管病（如TTP/HUS）重叠的临床和实验室特征（表11）。这些是血液病急症，并在重症监护室进行管理。一旦确诊先兆子痫，患者需输注镁、监测癫痫发作、控制血压和密切监测凝血障碍。HELLP综合征是严重子痫前期的一种危及生命的变体。严重HELLP伴血小板计数低于50×109/L可静脉注射地塞米松治疗。AFLP是妊娠晚期的一种危及生命的并发症，其特征是溶血、血小板减少、肝酶升高、低血糖、氨升高和纤维蛋白原减少。支持治疗包括稳定母体和纠正凝血障碍。具有严重症状的先兆子痫、子痫和HELLP综合征的确定性治疗是胎儿娩出[10]。

表11 妊娠期血栓性微血管病

HTN：高血压，AST：天冬氨酸转氨酶，LDH：白细胞脱氢酶

      纤溶剂使用已被广泛研究，正如在CASH-2和CASH-3试验中，纤溶剂用于各种重症监护室情况下的TBI和创伤患者，并发现其可使轻度至中度TBI患者预后改善三分之一。然而，HALT-IT试验发现胃肠道出血患者中使用TXA可导致DVT和PE。鉴于使用TXA可导致多种结果，强烈建议在各种临床场景中使用TXA之前，对其安全性和有效性进行广泛研究。

      由于脓毒症相关凝血病病理生理学复杂，在这些患者中须使出血和血栓形成高风险之间维持微弱的平衡。评估抗血小板药物在这类患者中的合适使用时机是另一个正在进行的研究领域。

      TEG广泛用于各种临床场景，如在创伤、术中和术后患者中指导血制品输注，ECMO患者指导肝素剂量的滴定。建议采用一种新的基于TEG评分系统来诊断DIC，并帮助评估凝血障碍的合理纠正。通过肝素和低分子肝素（LMWH）诊断内源性凝血病，并通过紧急恢复肝素活性来帮助颅内出血患者的TEG研究已经在进行中。ST段抬高型心肌梗死（STEMI）和经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者均接受标准剂量的抗血小板药物治疗，而在启动和治疗过程中通常没有考虑到抗血小板药物的耐药性。在这些心脏病患者中使用TEG检测抗血小板治疗效果，诊断耐药性，并预测出血和血栓栓塞风险，需要进行更多研究。TEG参数可用于危重症、创伤和肿瘤患者的危险分层，这些患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加。

主委点评

      本文简洁而全面地综述了在特定ICU环境中血小板减少症的各种病因、病理生理学和管理。ICU凝血障碍是一种非常具有挑战性的疾病，在逆转导致凝血功能障碍的药物、确定潜在病因和患者的具体表现方面都具有一定的复杂性。关于血液制品的输注有很多问题，最近的研究越来越倾向于保守而非自由的输血方式。越来越多的证据表明保守血制品输注方式与发病率改善有关，这种方式减少了各种输血相关并发症，如感染、发热、输血相关的循环超负荷（TACO）和输血相关的急性肺损伤（TRALI），以及经济地输注必要的血液制品。

      关于合理输血的具体阈值问题仍未得到解答。这些阈值根据当时表现的严重性和复杂性而有所不同。需要大型随机对照试验明确评估血小板和血液制品输注阈值。这些研究的结果有望改进血小板输注阈值和治疗模式，以帮助临床医生有效诊断和管理。

Ratnam K Santoshi, Reema Patel, Neil S Patel,et al.A Comprehensive Review of Thrombocytopenia With a Spotlight on Intensive Care Patients[J]. Cureus. 2022 Aug 5;14(8):e27718.