多黏菌素临床应用中国专家共识 2019

多黏菌素是一组碱性多肽类抗生素的总称，主要有 A、B、C、D 和 E 5 种。多黏菌素 B、E 仅有一个氨基酸的差异（见图 1）。多黏菌素 B 常用剂型为硫酸多黏菌素 B，多黏菌素 E 常用剂型是硫酸黏菌素和黏菌素甲磺酸盐（colistin methanesulfonate，CMS）。

药物代谢动力学：

多黏菌素 B 主要通过非肾途径清除（图2A），尿中的原型药物 <1%，肾功能不会影响多黏菌素 B 血浆浓度 。CMS 主要通过肾脏清除，而多黏菌素 E 主要通过肾脏以外的途径清除（图 2B） 。CMS 在体内转换成多黏菌素 E 起效。硫酸黏菌素为多黏菌素 E。

研究显示 70% 的 CMS以原型经肾脏排出，肾清除率为 103 mL/min，多黏菌素 E 肾清除率仅为 1.9 mL/min。危重病患者、肾功能异常、间歇性血液透析和持续肾脏替代治疗对 CMS 的药代动力学有显著影响 ，且 CMS 和多黏菌素 E 均可被肾脏替代治疗清除 。

硫酸多黏菌素 B 1 mg 相当于 10 000 单位 ；多黏菌素E 以黏菌素活性基质（colistin base activity, CBA）计算剂量，1 mg CBA=2.4 mg CMS ；1 mg CMS=12 500 单位 CMS。多黏菌素的临床应用剂量，目前尚无国内研究数据。

2.1 肾功能正常患者的剂量、用法

多黏菌素 B的负荷剂量为 2.0～ 2.5 mg/kg （相当于 2～ 2.5万单位 /kg），输注时间 1 h；在 12～ 24 h后给予维持剂量 2.5～ 3mg/(kg · d)，分两次给药 , 持续输注 1 h 以上 ，不需要根据肾功能调整给药剂量。

多黏菌素 E 负荷剂量为 5 mg/kg CBA，最大剂量不超过300 mg CBA，持续静脉输注 0.5 ～ 1 h 以上 ；在 12 ～ 24 h 后给予维持剂量 2.5 ～ 5 mg/(kg · d) CBA，分 2 ～ 4 次给药 

根据肾功能调整每日给药剂量。

2.2 肾功能不全患者

肾功能不全患者的建议剂量，见表 2。

2.3 透析患者

雾化吸入 ：对于多重耐药菌（multi-drug resistant, MDR）或广泛耐药菌（extensively drug-resistant, XDR）感染引起的医院获得性肺炎（hospital acquired pneumonia， HAP）或呼吸机相关肺炎（ventilator associated pneumonia， VAP）患者，建议雾化吸入多黏菌素，多黏菌素 B 50 mg 溶于 5 mL 无菌注射用水中，每 12 h 一次 ；多黏菌素 E 30 ～ 60 mg CBA 溶于 2 ～ 4 mL 生理盐水中， 每 8 ～ 12 h 一次 ，应现配现用。

脑室注射 / 鞘内注射 ：对于全身用药 48 ～ 72 h 仍未取得预期效果的碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌（特别是不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌）所致的脑室炎或脑膜炎，建议每天脑室内或鞘内注射 5 mg（5 万单位）多黏菌素 B 或 12.5 万单位CMS（约 4.1 mg CBA） 。首选脑室注射 ；鞘内注射时应注意采用按摩注射法缓慢推注，注意发生局部刺激的可能。

2. 5 血药浓度监测

多黏菌素 B 稳态时 AUC0 ～ 24 h 为 50 ～ 100( mg · h)/L，稳态血药浓度维持在 2 ～ 4 mg/L ；多黏菌素 E 稳态时AUC0 ～ 24 h 为 50 (mg · h)/L，稳态血药浓度维持在 2 mg/L。

多黏菌素血药浓度高低和抗菌效果、肾毒性紧密相关，重症患者体内多黏菌素药动学变化较大，血药浓度监测不仅能保证治疗效果，也能降低肾脏损害的风险 。

专家意见 1 ：不建议多黏菌素单独应用，根据不同感染部位、不同病原菌及药敏情况联合其他抗菌药物。

3.1 肺部感染

专家意见 2 ：对于 MDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的 HAP/VAP患者，建议静脉应用抗菌药物联合雾化吸入多黏菌素辅助治疗；对于 XDR的不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌导致的 HAP/VAP患者，建议多黏菌素静脉联合雾化吸入治疗。

一项随机对照研究比较静脉注射和雾化吸入 CMS对 VAP 的疗效，两组患者均接受亚胺培南静脉注射治疗，治愈率差异无统计学意义，但雾化吸入组急性肾功能衰竭的发生率显著降低。一项荟萃分析对 CMS 单药雾化吸入治疗呼吸道感染的疗效进行评价，结果发现 CMS 单药雾化吸入可以作为多重耐药鲍曼不动杆菌或铜绿假单胞菌导致的呼吸道感染的治疗方法，其疗效不亚于静脉应用 CMS。

但另一项荟萃分析发现，对于 XDR 鲍曼不动杆菌肺炎，多黏菌素静脉治疗联合雾化吸入的生存率和临床疗效显著优于静脉注射多黏菌素单药治疗组 。

3.2 血流感染

专家意见 3 ：碳青霉烯类耐药的革兰阴性杆菌的血流感染，建议多黏菌素联合药敏结果敏感的 1 个或多个抗菌药物治疗 ；若没有敏感的药物，建议联合 1 种或 2 种 MIC靠近折点的抗菌药物治疗。

多黏菌素的异质性耐药机制目前尚未完全阐明。主要有以下 4 种 ：

(1) 外膜脂多糖；

(LPS) 结构的修饰改造 ；

(2)广谱外排泵系统活化 ；

(3) 存在药物降解蛋白 ；

(4) 细菌异质性对鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的多黏菌素敏感度也有影响。异质性耐药是由于细菌的基因或染色体在长期的药物选择性压力下可能会发生变异，从而改变表型，出现部分耐药的亚群。因此，临床上应避免单独使用多黏菌素，更应关注疗效评估，以便及时调整治疗。

多黏菌素的主要不良反应是肾毒性和神经毒性，以肾毒性最常见，发生率小于 53%。发生肾毒性时多黏菌素 E需调整剂量，而多黏菌素 B 无需调整剂量，多数在停药后肾功能可恢复 。

多黏菌素通过降低肌酐清除率、增加肾血管阻力、降低肾血流量、降低抗氧化能力，引起肾脏线粒体障碍、自由基生成、肾皮质小管的扩张和坏死，主要表现为蛋白尿、管型尿、氮质血症。发生肾损害的高危因素是高龄或 / 和同时使用其他肾损害的药物。目前无肾损害与多黏菌素 B 的剂量相关的依据。