急性呼吸窘迫综合征-文献回顾-静脉-静脉体外膜氧合治疗严重急性呼吸窘迫综合征的研究进展

综述目的

总结最近关于严重急性呼吸窘迫综合征中静脉-静脉体外膜氧合（VV-ECMO）的试验结果，并探讨在这种情况下VV-ECMO管理中存在的需求。

最新发现

尽管早期终止了ECMO to Rescue Lung Injury in Severe ARDS试验（即无法证明60天死亡率有20%的差异），但该试验报告了VV-ECMO对于严重ARDS的死亡率有非显著但临床重要的降低（35%对比46%；相对风险0.76；95%置信区间0.55-1.04，P=0.09）。难治性低氧血症导致了28%的对照组患者接受救援ECMO，这些患者在纳入研究时ARDS更为严重，在ECMO插管时病情极为严重，死亡率为57%。除了挽救难治性低氧血症患者之外，ECMO现在可以在严重ARDS患者中早期使用，以减少机械通气的强度并减少机械通气引起的肺损伤。未来的研究应重点关注识别哪些患者更有可能从这种技术中受益以及其启动的合适时机，优化ECMO患者的日常管理以进一步降低并发症，并选择最佳的ECMO下通气管理。

总结

VV-ECMO对于严重ARDS患者和重度低氧血症或过高压力是一种合理的治疗选择。未来的试验应设计以优化患者在VV-ECMO支持下的管理。

关键词

急性呼吸窘迫综合征，体外膜氧合，机械通气

引言

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）占所有重症监护病房（ICU）入院的10%，是一种炎症性肺损害，导致低氧血症、高碳酸血症、肺动脉高压、死腔增加和肺顺应性降低。柏林ARDS定义将其分为三个严重程度阶段。最严重的形式，PaO2/FiO2小于100mmHg，在最近的一项大规模流行病学研究中占所有病例的23%。越来越多的数据表明，对于严重ARDS患者的通气管理应该结合低潮气量通气、高呼气末正压（PEEP）、肌松剂和俯卧位。然而，他们的住院病死率仍然为46%。事实上，传统的通气管理可能无法确保血氧合和二氧化碳清除，同时防止与通气相关的肺损伤（VILI）相关的过高肺内压力和容积。现在认为，静脉-静脉体外膜氧合（VV-ECMO）是一种合理的选择，可用于挽救难治性低氧血症或不能耐受容积限制策略的ARDS患者。或者，较轻的患者可能接受体外气体交换，采用体外二氧化碳清除（ECCO2R）设备，这是一种主要用于清除血液中的二氧化碳、允许采用更低的气道压力和潮气量进行“超保护性”通气以减少VILI的体外气体交换形式。此外，由于二氧化碳在ECCO2R期间（如在ECMO中）能够快速通过膜扩散，因此可以以较低的血流速率、使用较小的导管来实现。本综述将讨论该领域最新试验的结果，并探讨VV-ECMO管理中尚未满足的需求。

体外膜氧合（ECMO）支持的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的结果

主要试验结果

尽管40多年前首次成功使用ECMO治疗难治性呼吸衰竭，但在最初的几年中，该技术存在严重的不良事件，如严重出血。在ECMO技术电路改进后的15年前，人们对ECMO重新产生了兴趣。2009年，VV-ECMO成功用于极度严重的H1N1v.2009相关ARDS患者。同年，发表了CESAR试验的结果，该试验将英国的180名严重ARDS患者随机分配到一个具备ECMO能力的单一中心进行转诊治疗，而分配到对照组的患者在指定中心接受常规治疗。主要综合终点（6个月时死亡或严重残疾）在ECMO组中明显低于常规治疗组（37%对比53%，P<0.03）。然而，该试验存在重大的方法学限制。首先，只有三分之二的ECMO组患者实际接受了ECMO治疗。其次，对照组没有采用保护性通气管理方案。最后，只有42%的对照组患者采用俯卧位，且没有移动式ECMO装置以安全地将接受ECMO治疗的患者转运至转诊中心。

自2009年以来发表的关于VV-ECMO患者结果的研究大多是回顾性的，且常为单中心研究。最近，EOLIA试验公布了早期ECMO与常规机械通气（允许对难治性低氧血症进行ECMO交叉治疗）在机械通气时间不足7天的严重ARDS患者中的比较结果。共纳入了249名患者。入组标准为严重低氧血症（PaO2<60或80mmHg，持续3或6小时）或高碳酸血症（PaCO2>60mmHg或pH<7.25，持续至少6小时，由于潮气量降低导致高平台压力）。对于对照组患者，如果动脉氧饱和度低于80%连续6小时以上，允许转至ECMO治疗。入组时的平均PaO2/FiO2为72mmHg，序贯器官功能衰竭评分超过10，59%的患者曾接受俯卧位，超过75%正在接受血管活性药物治疗，所有患者均接受过神经肌肉阻断剂。对于接受ECMO治疗的患者，采用了超保护性通气策略以进一步减少VILI，潮气量平均降低了43%，从6.0±1.3ml/kg降至3.42±1.3ml/kg，呼吸频率减少了23%，而PEEP基本保持不变。尽管该试验因无法证明60天死亡率有20%的差异而提前终止，但死亡率有非显著但临床重要的降低[35%对比46%；相对风险（RR）0.76；95%置信区间（CI）0.55-1.04，P14 0.09]。此外，由于高交叉率，治疗失败的RR成为重要的结果。治疗失败的定义为ECMO组患者在60天内死亡，对照组患者转至ECMO或死亡，其RR为0.62（95% CI，0.47-0.82，P<0.001）。这种两个结果的组合人为地使ECMO组获益。28%的对照组患者因难治性低氧血症而转至救援ECMO，这些患者入组时的ARDS更为严重，并且在插管时病情极为严重（其中6例接受了ECMO治疗），而其他对照组患者中，仅有42%接受了俯卧位，没有移动式ECMO装置将接受ECMO治疗的患者安全转运至转诊中心。这些转交患者的病死率为57%，而对照组中其他患者中的病死率为41%（90名患者中37例），其RR为1.39（95% CI，0.95-2.03）。最近，EOLIA的一项事后贝叶斯分析表明，即使假设先验分布非常怀疑，仍然有很高的获益可能性。尽管EOLIA未能证明绝对死亡率降低20%，但11%的死亡率差异和早期ECMO在其他次要结果（心力衰竭、肾功能衰竭、需要透析）上的显著优势不能忽视。值得注意的是，与ECMO相关的不良事件很少，两组在出血性脑卒中发生率上没有显著差异。该试验展示了该技术在专家中心的可行性和安全性。正如EOLIA结果发布时的社论所强调的，“尽管试验结果并不传统上是积极的，但ECMO在这种情况下可能有一些益处”。

长期结果评估对这些患者至关重要。在一项对12名接受VV-ECMO治疗的H1N1 ARDS患者进行的观察性研究中，疾病后1年进行的胸部计算机断层扫描显示仅有轻度畸形的间隔线和实质带等轻微异常发现。他们的肺功能测试结果也接近正常。然而，运动测试结果显示运动能力下降，血气屏障的扩散能力较低。值得注意的是，在该队列中，接受ECMO治疗的患者与仅接受常规通气管理的患者在呼吸功能上没有差异。类似地，21例接受ECMO治疗的ARDS患者中，43%被诊断为轻度阻塞性通气障碍，而65%的患者在运动时SpO2下降。另外，据报告，在接受ECMO支持的ARDS幸存者中，高达30%的患者出现生活质量下降，主要表现为行动受限和自我照顾受限，三分之一的患者抱怨焦虑和抑郁症状。令人欣慰的是，大多数接受ECMO治疗的严重H1N1 ARDS患者在事件发生后1年恢复了工作。

超越体外膜氧合救治重症急性呼吸窘迫综合征的肺损伤试验：下一步的挑战是什么？

最近EOLIA试验的发布突显了ECMO是一种安全的程序，可以使最严重的ARDS患者受益。然而，通过应用保护性通气、适当的PEEP和俯卧位来预防需要ECMO仍然至关重要。未来在ECMO领域的研究应该集中在识别哪些患者更有可能从这种技术中受益以及开始使用的正确时机，优化ECMO下患者的日常管理以进一步减少并发症，并选择在ECMO上进行最佳通气管理的方法。

患者选择和体外膜氧合中心的组织

成功的体外膜氧合项目需要患者选择和ECMO中心的合理组织。首先，只有经验丰富且高产量的中心应该根据严格和预先定义的临床标准提供ECMO，因为无控制地使用该技术很可能导致不可接受的高死亡率，这会使医疗和护理人员以及管理当局感到沮丧。事实上，几项研究已经确定ECMO案例量是一个预后因素，高产量中心的死亡率较低，成本/效果较好。其次，各医院应该与一个ECMO转诊中心协调合作，该中心可以安全地在24/7情况下由ECMO移动团队接送患者。最近的一项回顾性研究分析了2008年至2012年间157名接受VV-ECMO治疗的患者，报告称由移动ECMO团队插管和转运的患者与在转诊中心插管的患者具有类似的结果。

已经开发了几种预测评分系统，可以在ECMO植入之前帮助选择患者。例如，基于extracorporeal life support组织注册表中的2355名患者的队列，呼吸ECMO生存预测评分确定了住院死亡的风险因素，如年龄、ECMO前机械通气天数、免疫受损状态、ARDS原因或植入前心脏骤停。这些评分需要经常更新，并在大规模的多中心ECMO患者队列上验证其性能。

减少出血并发症

如EOLIA试验中所报道的那样，现代ECMO似乎比20年前更安全。使用中空纤维氧合器等更生物相容性的回路显著减少了全身抗凝。在没有任何抗凝剂的情况下进行VV-ECMO似乎现在是可能的，即使在较长时间内也是如此。然而，至今为止，VV-ECMO的最佳抗凝方案仍未确定，应在未来的试验中进行研究。然而，抗凝可能不是唯一影响ECMO出血风险的因素。Luyt等人进行的一项最近的回顾性研究报道，135例接受ECMO支持的ARDS患者中有13%的患者在ECMO过程中至少出现一种中枢神经并发症，大部分是出血事件。在该研究中，抗凝或止血障碍并未被确定为颅内出血的危险因素，尽管血小板减少症很常见。相反，急性肾功能衰竭和ECMO开始时PaCO2的急剧变化是唯一与脑出血相关的变量。

EOLIA试验中严重出血并发症较少，仅有2%的出血性中风。这种差异可以通过较少的抗凝以及增加的团队经验来解释。

体外膜氧合患者的医院感染

由于疾病的严重性和长时间的ICU住院，接受ECMO治疗的患者患院内感染的风险较高。Grasselli等人最近的一项回顾性研究对92名患者进行了研究，发现55%的患者在ECMO期间发生了感染，其中以与呼吸机相关的肺炎为主（占总体的35%）。血液感染发生较少（占ECMO患者的5%），但与死亡率有显著影响（比值比为1.5；95% CI 1.13–2.09）。减少ECMO相关感染负担的策略，如插管时的抗生素预防或注入氯己定的敷料，应该进行评估，就像对中心静脉导管进行评估一样。

体外膜氧合上的通气管理

尽管优化ECMO上的通气策略尚未明确，但减少机械通气的强度以增强肺保护和减少呼吸机相关肺损伤似乎是合理的。这种“超保护性通气”结合了减少潮气量、驱动压力和使用高PEEP。确实，对545名ECMO患者的个体数据进行的最近的荟萃分析确定，驱动压力是唯一与死亡率相关的通气参数，当驱动压力超过14cmH2O时，死亡率显著增加。在压力控制模式下，ECMO开始后减少驱动压力可能导致潮气量的显著减少（<2-3 ml/kg），这可能导致肺部解张。使用较高的PEEP（与来自三个国际高ECMO量中心的180名患者的ICU生存率独立相关）可以预防与肺部解张相关的肺萎陷。然而，严重ARDS患者的肺损伤高度异质性，患者之间差异很大，这表明有必要个体化ECMO上的机械通气设置。Franchineau等人报道，在电阻抗断层扫描监测下，ECMO患者中提供平衡肺部塌陷和过度膨胀的“最佳PEEP”极为变化。此外，俯卧位ECMO患者可能与肺顺应性增加和ECMO时间较短相关，这是最近对少数患者的研究所建议的。这一策略也应成为未来试验的重点。

应更好地了解ECMO上的呼吸驱动因素及其控制方法。实际上，通过高流量VV-ECMO完全控制气体交换可能允许某些患者进行“清醒ECMO”，无需机械通气，从而减少镇静剂的使用，并更容易进行早期的康复训练。然而，与严重ARDS患者相比，这种策略可能更容易应用于急性或慢性呼吸衰竭患者，或作为肺移植的桥梁。

结论

最近的EOLIA试验表明，在经验丰富的ECMO中心提供给重症ARDS患者的VV-ECMO是安全的，并且患者的死亡率与其他较轻疾病的ARDS患者的最近随机试验相当甚至更低。在挽救因难治性低氧血症而濒临死亡的患者之外，ECMO现在可以在高产量的ECMO中心中用于严重ARDS患者，以减少机械通气的强度，并尽量减少呼吸机引起的肺损伤。未来在该领域的研究应涉及大型网络，如国际ECMO网络，以优化VV-ECMO患者的管理，包括机械通气、抗凝和预防医院感染。

要点

ECMO用于挽救严重ARDS肺损伤试验表明，对于严重ARDS和严重低氧血症或过高压力的患者，早期VV-ECMO是一种合理且安全的治疗选择。

VV-ECMO用于严重ARDS后的长期结果与传统机械通气管理的患者相比，相当甚至更好。

VV-ECMO患者死亡的主要风险因素是年龄较大、插管前机械通气时间较长、免疫功能受损状态和ARDS原因。

ECMO技术的改进已经降低了与ECMO相关的出血并发症，使抗凝剂的使用减少。

在ECMO上的机械通气管理、抗凝和感染预防应成为我们下一个研究议程的一部分。