西维来司他钠治疗COVID-19急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征或弥散性血管内凝血

摘要

已知与客观的信息：本文总结了西维来司他钠对急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）或伴有凝血障碍的ARDS的作用，这两种疾病在COVID-19患者中都很常见。

评论：COVID-19患者更容易发生血栓栓塞事件，包括弥散性血管内凝血（DIC）。各种研究强调了中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）在ARDS和脓毒症患者DIC发展中的作用。研究表明，西维来司他钠通过抑制NE改善肺泡上皮和血管内皮的损伤，以及逆转中性粒细胞介导的血管通透性增加，来减轻ALI。

新内容和结论：西维来司他钠是一种选择性NE抑制剂，尚未评估其对SARS-CoV-2感染的治疗效果。基于其对COVID-19潜在并发症的有益作用，西维来司他钠可以被视为更好地治疗COVID-19诱导的ALI/ARDS或凝血障碍的一种有希望的方法。

一、已知与客观的信息

2019年12月发生的新型冠状病毒2019nCoV引起的鲜为人知的呼吸道感染现已成为全球大流行。该病毒及其引起的疾病被官方分别命名为SARSCoV-2和COVID-19。尽管COVID-19的症状因年龄和潜在条件而异，但大多数患者表现出发烧、干咳、肌痛、疲劳和腹泻等症状。由于静止不动、炎症、缺氧和弥散性血管内凝血（DIC），COVID-19患者也更容易发生血栓栓塞事件。在一项研究中，据报道，患有COVID-19的重症监护病房（ICU）患者的血栓并发症发生率达到31%。在这方面，97%的COVID-19患者在入院时观察到与D-二聚体水平升高相关的纤维蛋白溶解亢进，并且在所有患者死亡前纤维蛋白溶解持续升高。在疾病过程中，纤维蛋白降解产物也显著增加。在COVID-19严重病例或死亡患者中，观察到血小板水平显著下降。许多报告概述了COVID-19患者在几天内发展成重症疾病，通常表现为急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征（ALI/ARDS）、呼吸衰竭、心力衰竭或脓毒症。SARS-CoV和MERS-CoV的动物模型显示，显著的炎症和免疫反应引起“细胞因子风暴”和上皮细胞和内皮细胞凋亡。随后血管通透性增加、渗漏增加，T细胞和巨噬细胞反应异常，以及最终可能导致死亡的ALI/ARDS。

在COVID-19患者中，炎性细胞因子风暴与ARDS的发展和进展密切相关。在这些患者中，白介素–1β（IL-1β）、干扰素-γ（IFN-γ）诱导蛋白–10（IP-10）和单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）的高水平表达可导致活化的辅助T细胞1（Th1）反应。与普通病房住院的COVID-19患者相比，ICU患者的粒细胞集落刺激因子、IP10、MCP-1、巨噬细胞炎性蛋白1A和肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平似乎更高。一些研究强调了细胞因子风暴与COVID-19严重程度之间的直接相关性。此外，IL-6水平升高被证明是严重COVID-19合并ARDS预后不良的预测因子。因此，炎性细胞因子风暴在ARDS和肺外器官衰竭的发展中起着关键作用。

急性呼吸窘迫综合征是一种严重的急性肺损伤，其特征是大量中性粒细胞、单核细胞和淋巴细胞浸润。弥漫性双侧水肿后肺顺应性降低、肺泡损伤和支气管肺泡腔玻璃样沉积导致缺氧性呼吸衰竭。

脱颗粒中性粒细胞在毛细血管损伤、渗漏和透明质沉积的发展中起着关键作用。这些事件可能发展为ARDS或更致命的弥漫性肺泡损伤。动物和临床研究也表明中性粒细胞在ALI/ARDS发病机制中的关键作用。ARDS患者尸检样本的组织学分析表明，受损肺泡和间质组织中有大量多形核细胞（PMN），包括中性粒细胞。

活化B细胞的核因子-κ轻链增强子（NF-κB）是一种基本转录因子，对诱导型一氧化氮合酶（iNOS）和炎性细胞因子等炎症相关基因的表达至关重要。在ARDS患者中，NF-κB的激活导致免疫调节和促炎细胞因子的表达增加。

病毒感染还可能诱导氧化产物的产生或氧化应激，从而加重炎症介导的COVID-19病理过程。例如，SARS诱导的ALI下的氧化低密度脂蛋白激活先天免疫应答。这导致肺泡巨噬细胞通过Toll样受体4（TLR4）/NF-κB信号通路过度产生IL-6。此外，在活跃的病毒感染中，维甲酸诱导基因I（RIG-I）感知病毒RNA并触发信号级联、衔接蛋白（MAV和TRAF）和宿主模式识别受体（PRRs）上的不同转录因子（NF-κB和IRF3/IRF7）。这解释了抗病毒I型干扰素转录和促炎细胞因子的启动。

作为内皮损伤炎症反应的主要成分，中性粒细胞通过几种酶的作用具有蛋白水解和促凋亡特性。其中包括丝氨酸蛋白酶，中性粒细胞弹性蛋白酶（NE），由于其能够降解被吞噬的病原体，因此具有抗菌特性。NE还通过增加血管通透性和诱导促炎性细胞因子（如IL-6和IL-8）释放促进炎症。在这方面，在脓毒症期间中性粒细胞功能需要NE。在正常生理条件下，NE的功能受到内源性蛋白酶抑制剂的严格调节。然而，在过度的炎症条件下，NE能够攻击内皮屏障并渗透到支气管肺泡腔。这是由于中性粒细胞氧化剂使蛋白酶抑制剂失活。NE的过度活化可能导致多种肺部疾病的组织损伤和重塑，如社区获得性肺炎、呼吸机相关性肺炎、急性加重的COPD、囊性纤维化、支气管扩张和ALI/ARDS。与健康受试者相比，血浆NE水平显著升高。在ARDS患者的支气管肺泡灌洗液（BAL）中也观察到NE蛋白水解活性水平显著升高。

西维来司他钠，在科学文献中也被称为ONO-5046，是一种选择性、可逆、竞争性中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂。因此，它不影响体内其他蛋白酶的功能。它对ALI/ARDS的保护作用已在几种肺损伤模型中被描述。在不同的临床前和动物肺损伤模型中，西维来司他钠可减轻肺血管通透性、肺动脉压升高(PAP)、肺组织湿干重比和中性粒细胞计数此外，西维来司他钠还能提高病原清除率，降低PaO2，抑制表面活性蛋白D的消化。

2 评论

研究表明，西维来司他钠通过抑制NE改善肺泡上皮和血管内皮的损伤，以及逆转中性粒细胞介导的血管通透性增加，减轻ALI。在一项对ARDS和全身炎症反应综合征患者的临床研究中，持续输注西维来司他钠已被证明能显著改善肺功能，如PaO2/FIO2比值增加、缩短机械通气时间、缩短ICU护理时间。在另一项对230名ALI患者进行的III期临床双盲试验中，西维来司他钠可提高肺功能参数的恢复率，缩短机械呼吸机的使用时间，提高脱机率，并将ICU住院时间缩短近一半。然而，这种选择性NE抑制剂不能改善30天存活率。在这项研究中，只有约20%的死亡是由于呼吸衰竭。这可以解释为什么研究的两组之间的存活率没有显著性差异。

几项研究表明，西维来司他通过抑制过度激活的信号通路和中性粒细胞趋化性，来增加ALI/ARDS患者的无呼吸机天数和存活率。在机械通气（MV）期间，由于中性粒细胞弹性蛋白酶和髓过氧化物酶的过度激活，ALI的风险增加。此外，肺泡2型上皮细胞中c-Jun NH2末端激酶（JNK）的磷酸化增加。JNK的抑制与过度通气肺损伤的预防之间存在直接关系。JNK在应激反应期间诱导细胞凋亡中也起关键作用。在小鼠的动物模型中评估了西维来司他钠对MV的保护作用，其中在通气前30分钟给予西维来司他钠（100mg/kg，腹腔内）或生理盐水。在20ml /kg的高潮气量MV 4小时下，西维来司他钠可预防MV诱导的组织病理学肺损伤，降低肺组织湿干重比，抑制血清和支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞炎性蛋白2 (MIP-2)、IL-6和TNF-α水平。通过抑制中性粒细胞趋化，西维来司他钠还使JNK磷酸化正常化，并减弱MV诱导ALI后肺细胞的凋亡变化。

在对110例ALI和脓毒症患者进行的一项回顾性研究中，西维来司他钠显著增加了无呼吸机天数和PaO2/FIO2，尤其是在基线降钙素原水平为≥0.5ng/mL的患者。在另一项多中心前瞻性研究中， 164名高湿干肺重量比的使用机械通气ARDS患者，比较了西维来司他钠与对照组的疗效。在本研究中，西维来司他钠增加了无呼吸机天数，但对28天死亡率无显著影响。在一项治疗581例SIRS相关性ALI的IV期开放标签、非随机、多中心临床试验中，西维来司他钠以0.2 mg/kg/h的剂量连续静脉给药2周。本研究结果显示，与对照组相比，使用西维来司他钠的无呼吸机日、ICU出院率和早期脱机率显著提高。此外，接受西维来司他钠治疗的患者的180天生存率明显高于对照组患者。本临床试验的结果强调了这种NE抑制剂在这组患者中的临床疗效。

在ARDS和细胞因子风暴期间，宿主的炎症反应，包括血清TNF-α、IL-6、高迁移率族蛋白1（HMGB1）和iNOS的NO合成水平显著升高。如上所述，NF-κB信号通路调节这些炎症因子的表达。此外，NE介导的对肺的趋化性可诱导上皮细胞和巨噬细胞产生炎性细胞因子。已经证明，西维来司他钠通过抑制IκB激酶磷酸化下调NF-κB途径并抑制巨噬细胞分泌HMGB1。此外，应用西维来司他钠可显著降低血清IL-6、TNF-α、HMGB1和NO水平。西维来司他钠还可以显著降低缺血再灌注损伤期间巨噬细胞中MCP-1mRNA的水平

如上所述，COVID-19患者更容易发生血栓栓塞事件。在这方面，各种研究强调了NE在ARDS和脓毒症患者发生弥散性血管内凝血（DIC）中的作用。在一项针对167名合并ARDS和DIC的败血症患者的研究中，在ICU入院时使用西维来司他钠，并持续5天。结果表明，与对照组相比，西维来司他钠改善了肺损伤评分、PaO2/FIO2比值、DIC评分、ICU住院时间和存活率。

在另一项对142例伴有DIC的ARDS患者的研究中，评估并比较了单独使用西维来司他钠、单独使用重组人可溶性血栓调节蛋白（rhTM）、联合使用西维来司他钠和rhTM或未治疗对照的疗效。结果非常有希望，表明西维来司他钠和rhTM联合治疗显著提高了患者60天存活率、无机械通气天数、PIO2/FIO2比值，并改善了DIC评分。最近，中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂被提议作为COVID-19患者的潜在预防性治疗选择。

3 新内容和结论

本文综述了西维来司他钠对ALI/ARDS或伴有凝血障碍的ARDS的作用，这两种疾病在COVID-19患者中都很常见。尚未评估西维来司他钠对新冠肺炎的可能治疗效果。然而，基于西维来司他钠对COVID-19潜在并发症的有前景的有益作用，它可以被认为是一种很有希望的治疗方法，可以更好地治疗COVID-19患者的ALI/ARDS或凝血障碍。我们相信，在这组患者中测试这种治疗方式的可能疗效，可以帮助制定新的对抗COVID-19的策略。