新形势·新思考丨多学科专家共话CRO感染治疗新策略

本场研讨会由中日友好医院曹彬教授、同济大学附属上海市肺科医院徐金富教授、青岛市市立医院副总院长刘学东教授共同主持开启。北京大学第三医院沈宁教授、中日友好医院陈玥教授、山东省公共卫生临床中心孙文青教授、中日友好医院王一民教授分别带来了题为“碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）感染治疗的困境与进展”、“氟环素的构效关系及抗菌作用”、“一例广泛耐药菌的病例分享”和“中国CRO耐药新形势下的思考及应对”的精彩报告。

01

沈宁教授在报告中指出，鲍曼不动杆菌因其强大的获得耐药性和克隆传播能力已逐渐成为困扰全球的世界难题。据相关研究统计，约55%的CRAB感染涉及呼吸系统，主要表现为肺炎。而中国细菌耐药监测网（CHINET）最新数据显示，我国CRAB的临床检出率已接近80%，近四成的省市CRAB检出率超75%，已经达到历史“天花板”的水平。

与肺炎克雷伯菌的耐药机制主要集中在产碳青霉烯酶不同，多种耐药机制均可在鲍曼不动杆菌耐药中发挥重要作用，包括产碳青霉烯酶、外排泵过度表达、膜孔蛋白缺失以及靶基因突变等。因此，应对CRAB感染的药物极为有限，传统抗菌药物存在不足：

系统回顾与荟萃分析显示，与其他治疗药物相比，舒巴坦制剂治疗鲍曼不动杆菌复合群感染并未显示出更优的总体治疗效果；只有在大剂量应用时，舒巴坦方案才具有明显优势。2023年美国感染病学会（IDSA）指南推荐舒巴坦每日用量为6～9 g，而国内常用的头孢哌酮/舒巴坦说明书建议舒巴坦每日推荐最大剂量为4 g。此外，我国舒巴坦制剂的耐药率高，CHINET数据显示，CRAB对舒巴坦制剂的耐药率已达78.9%～90.8%。

△舒巴坦的总体治疗效果并不比其他疗法更优

由于替加环素在肺组织中分布不足，标准剂量单药治疗HAP/VAP通常疗效欠佳，因此《临床常用四环素类药物合理应用多学科专家共识》建议对于CRAB HAP/VAP，替加环素需与其他药物联用，对于成人重症患者，推荐使用大剂量替加环素方案联合治疗。然而，大剂量应用所带来的不良反应也是困扰临床的棘手问题。

△替加环素药物性肝损伤与剂量及疗程密切相关

多黏菌素类药物在肺部的分布浓度低，对于MDR革兰阴性菌引起的HAP/VAP，常采用静脉联合雾化吸入的给药方式。但一项Meta分析显示，与单纯静脉注射（IV）多黏菌素相比，静脉联合雾化吸入（IV+AS）多黏菌素方案在VAP治疗过程中有一定优势，但在降低微生物根除率、死亡率、急性肾损伤发生率方面无显著差异。鉴于雾化吸入方式的临床获益尚未得到充分证实，IDSA 2023指南不建议采用雾化吸入的方式治疗CRAB引起的呼吸道感染。

△与IV相比，IV+AS方案在降低微生物根除率、死亡率、急性肾损伤发生率方面无显著优势

近年来国内外陆续推出多款抗菌新药，而在这当中，国内获批且对CRAB敏感的药物仅有依拉环素。依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物，其不仅沿袭了四环素类抗菌谱广的特点，可覆盖多重耐药的G+菌、G-菌以及包括支原体在内的非典型病原体，还具备更强的抗菌活性。在真实世界研究中，依拉环素被应用于不同部位感染、不同合并症的患者当中，在新冠合并CRAB肺炎患者中，依拉环素联合治疗显示良好的临床和微生物结局，14天临床治愈率和微生物清除率均为72%；在免疫功能抑制的感染患者中，依拉环素治疗的30天存活率达81.3%，30天无复发率达90.7%。

刘学东教授主持本环节，华中科技大学附属同济医学院附属同济医院刘辉国教授、中日友好医院鲁炳怀教授、南京大学医学院附属鼓楼医院苏欣教授共同参与讨论，分享关于MDR菌感染治疗的经验和体会。

刘辉国教授表示，碳青霉烯类耐药形势严峻，与早年β-内酰胺类药物的过度使用有很大关系，为遏制此类耐药，药物研发机构和临床逐渐开始探索“老药新用”的治疗策略，但这一策略仍有许多亟待解决的问题。鲁炳怀教授强调了病原学精准诊断的重要性，他表示若在未明确碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）产酶类型的情况下盲目采用头孢他啶/阿维巴坦治疗，则可能存在治疗失败的风险。苏欣教授则分享道，联合用药是治疗CRAB感染的重要策略，但何种联用方案具有协同或相加作用需要通过联合药敏试验进一步证实，而许多机构尚不具备常规进行联合药敏的条件。在这些临床需求未被满足的情况下，依拉环素的出现有助于缓解临床治疗压力，期待通过临床经验的积累和诊断技术的优化进一步完善依拉环素的经验性和目标性治疗。

02

陈玥教授从药学角度分析了结构改造为新型氟环素依拉环素带来的效能优化。在分子中引入氟已被证实是优化药物特性的一种重要策略，氟原子的引入可以改变药物活性、酸度系数（pKa）、渗透性，实现稳定代谢。既往氟喹诺酮类药物及糖皮质激素均通过氟原子的引入优化了药物特性。

从构效关系的角度来看，由于四环素结构中的A环和B环构象改变均会严重影响药物的活性，因此不适合进行结构改造，而C环和D环是可修饰区域，通过对相关构效关系研究的分析发现，D环是最具前景的改造部位。

△四环素核心D环中引入氟可带来更强的抗菌活性

依拉环素首先确定在C-7位引入氟原子，使抗菌活性得到了初步增强，在C-9位引入吡咯烷乙酰氨基，使药物活性得到进一步增强。经过侧链结构改造的依拉环素，与细菌核糖体30S亚基结合位点的亲和力更强，其亲和力是四环素的14倍。此外，经过结构修饰的依拉环素还可有效对抗四环素特异性耐药机制，依拉环素不受或极少受常见四环素类外排泵（tetA，tetB，tetK）和核糖体保护蛋白（tetM，tetQ）耐药基因的影响，对第一代和第二代四环素类药物耐药的病原体，依拉环素依然具有体外抗菌活性。

△依拉环素对抗四环素耐药菌的作用机制

在谈及四环素这类抑菌剂与杀菌剂的区别时，陈玥教授表示，对不同抗菌药物的概念性区分是没有问题的，但这并不意味着杀菌剂一定优于抑菌剂，不同类型的抗菌药物对不同病原体的抗菌活性也不同，抗菌药物的治疗价值需要具体问题具体分析。陈玥教授强调，抗菌药物在体内潜在感染部位的组织分布是评价药物抗菌活性的重要指标。替加环素、多黏菌素治疗肺部感染的效果较差，关键就在于二者在肺组织中的浓度较低，同时替加环素在血流中的浓度也不足，而现有数据表明，无论在血浆中还是在肺泡上皮衬液（ELF）、肺泡巨噬细胞（AM）中，依拉环素均具有较高的浓度，能够达到治疗和阻止病原菌迁徙感染的目的。

联合用药是CRO感染的重要治疗策略，而临床常用的多黏菌素、美罗培南、舒巴坦等药物均属于肾毒性药物，此时联用非肾毒性药物可减轻患者的肾脏负担，肾功能不全患者使用依拉环素无需调整剂量。另一方面，联合用药还要求药物之间具有协同或相加作用而无拮抗作用，既往体外研究提示，多黏菌素/替加环素+美罗培南常产生拮抗作用；而在与其他药物的联用中，依拉环素展现出了良好的协同作用，针对CRAB，依拉环素与亚胺培南联用的协同率达55%。

临床前的体外试验、PK/PD研究展现了依拉环素在药物性能方面的优势，临床随机对照试验（RCT）证实了依拉环素的临床疗效和安全性验证，丰富的真实世界临床研究进一步表明了依拉环素在不同场景中具备很好的应用潜力。

徐金富教授主持开启了本环节。中日友好医院王一民教授、空军军医大学唐都医院潘蕾教授针对“依拉环素对CRAB/CRE的临床价值”分享了各自的看法。

王一民教授指出，临床在进行治疗决策时不应仅单纯参考mNGS报告，还应综合评估患者的肝肾功能状态以及感染部位等，血流感染以及HAP/VAP是呼吸危重症领域的治疗难点，在制定抗感染治疗方案时，需选择肺部/血液浓度更高、毒性更低的药物。潘蕾教授表示，在临床实践中经常遇到标准剂量替加环素疗效欠佳的情况，而增加剂量所带来的安全性问题，也使临床面临两难抉择；从现有数据来看，依拉环素具有良好的药代动力学特征，其在RCT研究和真实世界研究均展现出了良好的疗效和耐受性，期待通过病例的不断累积，总结出更多临床实践经验。

03

孙文青教授对一例广泛耐药菌感染病例的诊治过程进行了深入浅出的报告：

患者为老年男性（76岁），主诉间断发热3月余。患者于3月余前无明显诱因出现发热，痰细菌培养检出碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌，肺泡灌洗液中检出铜绿假单胞菌、人类疱疹病毒5型（CMV）、人类疱疹病毒4型（EBV），尿道口分泌物培养检出肺炎克雷伯杆菌，予以抗细菌、抗真菌、抗病毒、祛痰、护胃等对症支持治疗，效果欠佳，患者仍有反复发热。患者既往伴有高血压、2型糖尿病、脑梗死后遗症，近7年长期卧床，平素口服降压、降糖药物治疗，血压、血糖水平控制可；4年前因“颈动脉闭塞”行微创手术治疗；诊为真性红细胞增多症半年，规律口服羟基脲治疗。

患者院外抗感染方案几经调整，但仍反复发热。入院痰培养提示肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌阳性。抗感染方案予哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q8h）+伏立康唑（0.2 g，q12h，非首日）治疗。患者入院第一周（2023.10.18-24）反复发热，感染控制效果不理想。

△院外抗感染方案

2023.10.23痰培养提示肺炎克雷伯杆菌、铜绿假单胞菌阳性，尿培养提示肺炎克雷伯杆菌阳性（多黏菌素B、替加环素敏感），肺炎克雷伯杆菌为产KPC酶菌株。考虑替加环素可能为“假敏感”，遂将抗感染方案调整为：奥马环素（0.1 g，ivdrip，qd，首剂0.2 g）+头孢他啶/阿维巴坦（2.5 g，ivdrip，q8h）。2023.10.25肺泡灌洗液提示纹带棒状杆菌、铜绿假单胞菌阳性，2023.10.26粪便培养结果提示碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）阳性。2023.10.29复查胸部CT无明显改善，入院第二周（2023.10.29-31）体温仍不稳定。

△入院第二周（2023.10.29-31）患者体温仍不稳定

在此情况下，考虑可能仍有未覆盖的病原体、KPC酶突变导致耐药，需要换用对CRKP敏感度更高的抗菌药物，随后将抗感染方案调整为：依拉环素（50 mg，ivdrip，q12h）+头孢他啶/阿维巴坦（2.5 g，ivdrip，q8h）。换药次日患者体温降至正常水平，2023.11.04起体温和心率开始保持平稳，患者最终于2023.11.09好转出院。

△2023.10.29及2023.11.06胸部CT

CRE感染多发生于有严重基础疾病、免疫缺陷和（或）长期反复使用广谱抗菌药物的患者，感染后病情相对较重，如未能及时启动恰当的抗感染治疗，感染可从肺部、腹腔、尿路等部位播散至血流，导致患者面临更高的死亡风险。本例患者此前已间断发热3月余，如仍继续选择传统抗菌药物治疗恐不利于患者预后，为避免感染进一步加重，需要考虑将新型抗菌药物应用时机的关口前移。鉴于本例患者既往替加环素治疗效果不佳，考虑存在“假敏感”的可能，转至本院直接换用对CRKP体外抗菌活性更强的依拉环素治疗后，感染得到了快速控制。本例患者感染的诊治过程中可能涉及到替加环素药敏结果不准确以及KPC酶突变导致耐药等问题，需要更多新型药物的加入来缓解耐药新形势下的治疗挑战。

刘学东教授邀请山东省立医院苏莉莉教授、西安高新医院高和飞教授以及西安国际医学中心医院胸科医院陈丽展教授共同参与本轮讨论。

苏莉莉教授分享了近期一例肺移植受者的抗感染治疗过程，该例肺移植供者存在产KPC酶CRE菌株感染，受者接受奥马环素+头孢他啶/阿维巴坦治疗疗效不佳，遂将抗感染方案调整为依拉环素+头孢他啶/阿维巴坦，治疗2天后患者体温恢复正常、炎症指标下降、影像学出现改善，感染得到了有效控制。

高和飞教授表示尽管RCT研究是评价药物安全性和有效性的金标准，但其入排标准极为严格，不符合临床实际的应用场景，而真实世界研究更接近日常临床实践，依拉环素在国外已积累了一定的真实世界数据，希望国内也可以跟上脚步，在临床实践中逐总结更多经验，以更好地指导今后的临床抗感染治疗。

陈丽展教授认为本例患者非常符合临床老年患者的特征，即初期感染情况并不严重，但存在多个感染部位，同时合并多种基础疾病，因此感染通常迁延不愈。而由于以往治疗手段有限，部分患者的治疗结局走向与本例大相径庭，这也提示新型抗菌药物对临床具有重要意义，在耐药形势严峻的当下，临床需要更多新型药物的加入并将治疗窗前移。

04

王一民教授首先介绍了我国CRO的整体流行情况，我国CRO检出率呈上升趋势，尤以CRAB和CRKP为主。由多黏菌素类、替加环素、头孢他啶/阿维巴坦组成的“三剑客”被认为是应对CRO的最后一道防线。如前所述，“三剑客”均存在各自的不足和短板，而在这当中，替加环素的耐药流行所引出的一系列问题值得深思。

首先，主流药敏折点制定机构对替加环素折点的标准不一，是否需要统一标准以更好地指导临床实践。如下图所示，美国FDA、美国临床实验室标准化协会（CLSI）、欧洲药敏试验委员会（EUCAST）关于替加环素对肠杆菌目细菌的折点存在显著差异。2014年德国国家药敏委员会研究发现，替加环素对肠杆菌目细菌的MIC折点过高（肠杆菌目细菌：S：MIC≤1 mg/L，R：MIC＞2 mg/L），治疗达标率低（MIC为1 mg/L时，总体达标率＜30%），据此EUCAST于2019年下调了折点（大肠埃希菌：S：MIC≤0.5 mg/L，R：MIC＞0.5 mg/L）。而目前国内仍采用美国FDA折点，该折点于2005年批准且至今一直未调整，在当前耐药形势下该折点是否仍然可靠值得思考。

△各机构替加环素折点标准差异大

其次，高MIC情况下，提高替加环素剂量能否满足临床治疗需求。既往曾有研究认为，增加替加环素剂量可以获得更高的的治疗达标率，但该研究似乎并未考虑替加环素非典型的非线性血浆蛋白结合（PPB）特点。后续研究发现，当考虑PPB时，在100～300 mg剂量下，达标率并未随着剂量的提高而显著增加。

△不同剂量替加环素对大肠埃希菌不同MIC的治疗达标率的影响

再者，替加环素增加死亡风险，是否与不合理折点标准所致的“假敏感”有关。一项针对Ⅲ、Ⅳ期临床试验的荟萃分析显示，与对照组相比，接受替加环素治疗的患者中死亡风险更高，校正后的全因死亡率风险差异为0.6%（95%CI：0.1～1.2），其原因尚未确定，但美国FDA已于2010年发布“全因死亡”的黑框警告。药敏折点标准不一隐藏了一些替加环素的耐药问题，进而影响临床疗效。

而在此情况下，临床需要引入更多“高效低毒”的新型抗菌药物来应对CRO耐药难题。从当前临床困境来看，理想的抗菌新药需要具备：（1）良好的体外抗菌活性；（2）便捷的药敏检测方法和准确可靠的药敏结果；（3）在常见感染部位（如肺部）组织浓度分布高；（4）联合用药有协同而无拮抗作用；（5）安全性好。

05

最后，曹彬教授总结道，CRO是院内感染的常见耐药菌，其治疗仍存在许多亟待解决的问题，需要凝聚多学科力量共同应对，新型抗菌药物的引入将推动治疗策略的优化，进而改善患者的治疗结局，希望领域内同道能够通过日常实践积累足够的经验，为将来形成新的专家共识/指南打下坚实的基础。徐金富教授指出体外研究、临床试验以及国外真实世界研究已经很好地展现了依拉环素的安全性和有效性，而“中国经验”的积累将更好地发挥新型抗菌药物的价值。刘学东教授表示现有数据表明依拉环素是值得临床期待的新型抗菌药物，在新药可及的情况下，希望诊断技术也能够获得更多突破，以加快诊断速度，为患者（特别是重症患者）赢得更多治疗时间。

作为全球首个氟环素类抗菌药物，依拉环素已凭借其良好的临床疗效和安全性获得国内外多个指南/共识推荐用于CRO等MDR革兰阴性菌感染的治疗。在传统“三剑客”难以坚守防线的当下，依拉环素的问世无疑为临床抗感染提供了“有力武器”，期待其能够弥补传统抗菌药物的不足，进一步满足临床多样的治疗需求，使更多的患者获益。