替加环素的重新定义

替加环素是第一个上市的甘氨酰环类药物，被批准治疗复杂性皮肤和软组织感染（cSSTIs）、复杂性腹腔内感染（cIAIs）和社区获得性肺炎（CAP），它的抗菌谱广，对很多革兰阴性菌和革兰阳性菌，包括厌氧菌有很好的治疗活性。替加环素可以单药治疗，也可以作为联合治疗的一部分。

当前，细菌对常见抗菌药物的耐药率升高已成为影响人类健康的主要威胁之一，出现多种MDR菌、广泛耐药菌（XDR），甚至出现超级细菌。面对如此严峻的耐药形势，如何合理使用替加环素值得思考，本文基于文献报道做以下综述。

如何重新评价和定义替加环素？

重新定义替加环素的治疗是根据细菌流行病学、药物药理学和临床药代动力学，正确评估了替加环素单药治疗或联合治疗的疗效。单药治疗可被用于获批的适应症，也可作为最基本或抢救性治疗考虑时，或者无碳青霉烯类药物时；而替加环素联合治疗可被用于医疗机构相关性感染（HCA）或医院内感染（HA）（见下表）。因此，替加环素单药或联合治疗的文献数据分析和评价应该被分开来进行。

   一.腹腔感染、皮肤及软组织感染

替加环素治疗腹腔感染是因为其具有很好的PK/PD性能和体外实验中对产ESBL的肠杆菌科、耐碳青霉烯的肠杆菌、MDR鲍曼不动杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌、厌氧菌和肠球菌具有很好的敏感性。

2010年IDSA腹腔感染指南中建议替加环素单药治疗轻中度CA的成人患者（证据级别：A-I）^[1]。虽然替加环素在体外实验中对MRSA具有很好的敏感性，但是目前替加环素治疗腹腔感染仅有少量的研究涉及到MRSA微生物学和临床疗效，因此万古霉素仍应作为治疗MRSA的一线治疗药物^[1]。

2017年7月，世界急诊外科学会（WSES）更新了腹腔感染指南，认为替加环素是治疗腹腔感染可行的抗菌药物经验治疗方案之一，尤其对于cIAIs。具体推荐如下^[2]：

1. CA cIAI的非重症患者的经验性抗菌药物治疗（肾功能正常）：如存在社区获得性产ESBL肠杆菌感染风险，可用替加环素100mg（首剂200mg），然后50mgq12h或厄他培南1g q24h。

2. HCA IAI的非重症患者的经验性抗菌药物治疗（肾功能正常）：减少碳青霉烯使用方案，替加环素100mg（首剂200mg），然后50mg q12h+哌拉西林/他唑巴坦4.5g q6h。

2016年一篇国外综述报道，对于产碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌（CRKP）引起的腹腔感染，推荐使用大剂量替加环素^[3]：

1. 美罗培南MIC≤8-16mg/l：美罗培南2g q8h i.v. + 替加环素100mg q12hi.v.（首剂200mg）+多粘菌素E450万单位q12h或庆大霉素3-5mg/d/kg q24h或磷霉素4gq4h。

2. 美罗培南MIC>8-16mg/l：替加环素100mg q12h i.v.（首剂200mg）+多粘菌素E450万单位q12h+ 庆大霉素3-5mg/d/kg q24h。

意大利传染病学会会议建议替加环素用于治疗因MRSA导致的cSSTIs（证据级别A-I），特别是因HAMRSA导致的外科手术部位发生蜂窝组织炎时^[4]。

二. 广泛耐药革兰阴性菌（XDR-GNB）感染的抗菌治疗

目前，治疗XDR-GNB感染的常用抗菌药物有：替加环素、多粘菌素类、舒巴坦及含舒巴坦的合剂、碳青霉烯类、氨基糖苷类、磷霉素、四环素类、喹诺酮类、SMZ-TMP等。抗菌药物单药治疗（包括多黏菌素类及替加环素）的疗效往往并不满意，往往需要联合用药。

2016年一篇XDR-GNB感染的抗菌治疗中国专家共识报道了多种联合治疗方案（见下表）^[5]。 

^a氨基糖苷类包括阿米卡星、异帕米星等；^b碳青霉烯类包括美罗培南、亚胺培南等，不包括厄他培南。

替加环素临床实践报道

许多非劣效性研究都支持欧洲准许替加环素治疗cSSTIs和cIAIs。随着临床实践的应用，和替加环素对MDR细菌的抗菌机制和敏感性发现，替加环素可以被作为重症感染的经验性和目标性治疗的一种新药物。

2013年Montravers等研究观察发现^[6]，4个国家254例cSSTIs 患者接受替加环素治疗，其中112例患者（44.4%）替加环素作为一线治疗；181例患者（71.8%）替加环素作为单药治疗。替加环素作为单药治疗的临床治愈率为86.7%。

2008年Swoboda等^[7]在外科ICU第一次超说明书应用替加环素治疗严重脓毒症和脓毒性休克，通过回顾性分析70例患者（癌症占51%，RRT占57%，APACHEII评分27分，腹腔感染占50%），多达76%患者接受替加环素联合治疗（主要是联合碳青霉烯类）；64%患者替加环素作为二线治疗。治疗结果替加环素能够明显降低死亡率。

一项法国26家ICU的前瞻性研究发现^[8]，156例重症患者应用替加环素治疗，有53%患者SOFA评分>7分，93%患者接受过其他抗感染药物治疗。97%患者使用标准剂量替加环素治疗，65%患者是联合治疗。总的治疗成功率为60%，重症患者的28天生存率为85%，明显高于轻症患者。

但是，有大量的研究报道，替加环素在治疗不同疾病时有阳性结果也有阴性结果，这些疾病主要是VAP和MDR革兰阴性菌（肠杆菌科，铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌）导致的cIAIs。导致这个结果的主要原因在于不同的伴随疾病、经验性治疗和目标性治疗、疾病的不同严重程度、单药治疗和联合治疗等。要获得结果的可靠性和一致性，建议对这些大量非同质性因素也要进行meta分析。

参考文献

1.Solomkin J.S.,et al. Diagnosis and management ofcomplicated intra-abdominal infection in adults and children:guidelines by theSurgical Infection Society and the Infectious Diseases Societyof America. Clin.Infect. Dis.2010,50:133-164.

2.Sartelli M, etal. The management of intra-abdominal infection from a global: 2017 WSESguidelines for management of intra-abdominal infections. World J Emerg Surg.2017, 10;12:29.

3. Bassetti M,et al. Themanagement of multidrug-resistant Enterobacteriaceae. WoltersKluwer Health. 2016, 29 (6): 583-594.

4. Esposito S.,et al. Italian Society of Infectious TropicalDiseases; International Society of chemotherapy. (2011).Diagnosis and management of skin and soft-tissue infections (SSTI):a literature reviewand consensus statement on behalf of the Italian Society of Infectious Diseasesand International Society of Chemotherapy. J. Chemother. 2011,23:251-262.

5. Chinese XDR Consensus Working Group. Laboratory diagnosis, clinical management and infection control ofthe infections caused by extensively drug-resistant Gram-negative bacilli: a Chinese consensus statement.ClinMicrobiol Infect. 2016, 22(Suppl 1): s15-s25.

6. Montravers P., et al.Efficacy of tigecycline for the treatment of complicated skinand soft-tissue infections in real-life clinical practice from five Europeanobservational studies. J. Antimicrob. Chemother. 2013,68:15-24.

7. Swoboda S., et al.Tigecycline for the treatment of patients with severe sepsis or septic shock:a drug use evaluation in a surgical intensive care unit. J. Antimicrob.Chemother. 2008,61, 729-33.

8. MontraversP., Dupont H., bedos J.P., et al. Tigecycline use in critically illpatients: a multicentre prospective observational study in the intensive caresetting. IntensiveCare Med. 2014, 40, 988-997.