ICU患者血小板异常和血小板输注的管理

血小板异常在成人和儿童危重症患者中很常见。最常见的就是血小板减少。疑诊或是确诊的血小板功能障碍常常是由于原发病所致，另外成人或部分儿童患者中，抗血小板药物和／或肝素的应用也是临床常见的原因。严重先天性疾病引起的血小板功能和数量异常，比如遗传性血小板无力症、新生儿免疫性血小板减少症，不算常见但可致命。获得性血小板疾病，如自身免疫性血小板减少症（ITP）或血栓性血小板减少性紫癜（TTP）也相对不常见。这些情况已经被很多作者报道过。而本文关注的是危重患者合理输注血小板的问题。

至今为止，成人和儿童ICU中患者最常见的问题就是继发于感染、脓毒血症、严重肝病、多器官衰竭或大量失血引起的血小板减少。成人特别是已经出现动脉栓塞或存在动脉栓塞高风险的患者，血小板功能障碍的常见原因为抗血小板药物的应用。这些抗血小板药物包括阿斯匹林、氯吡格雷和血小板糖蛋白抗体。本文将通过近期的研究数据证明治疗因抗血小板药物引起的出血时，输注血小板并不像之前所想的那么有效和安全。

除了血小板输注，大多数上述提及的临床问题（ITP和TTP除外）并没有特效疗法。基于传统观念，血小板输注已经广泛应用于治疗血小板减少和抗血小板治疗引起出血的患者。对血小板减少的患者，尚未出血但准备进行侵袭性操作如静脉置管、器官活检或手术，为了预防出血，我们会常规且频繁的给这类患者进行血小板输注。

尽管有指南，但几乎没有高质量临床证据提及到危重症患者输注血小板的有效性和安全性。非出血性患者，特别是准备行侵入性操作或手术的患者，进行预防性血小板输注的临床证据更是如此。

恶性血液病和严重血小板减少症患者中，预防性输注血小板可以减少急性髓系白血病病人治疗诱导的少见但严重的出血，然而对类似的但病情更稳定的自体干细胞移植患者获益极小。这些信息能否推广于ICU患者尚不明确。近期报告（文献稍后会详细讨论）提出质疑，无论风险多大，非出血性ICU患者进行预防性血小板输注从而使其比AML病人血小板数值高出许多是否真正能够获益。

关于预防性血小板输注和出血病人治疗性血小板输注的必要性／实用性观察到的数据

通常来说，没有随机对照试验数据支持对血小板数量或功能障碍的ICU患者输注血小板，无论患者是否伴有出血。所有的指南都以专家意见作为依据，并且通常与大多数观察实验结果矛盾。血小板破坏性疾病，如ITP和TTP，按照我们的经验，除非持续出血，否则不会输注血小板。有报告说TTP和肝素诱发血小板减少症（不是ITP）的病人输注血小板与动脉栓塞形成增加有关。有报告称在进行侵入性操作或手术前预防性输注血小板在最初的几周与升高的血栓比率（5%）和死亡率（17%）相关，虽然无明确的证据表明它们之间有确切的因果关系。然而重要的是，未输注血小板的患者死亡率未确切描述。血小板输注越多，当然指的是有活性的而非静止无活性的血小板，则血栓形成概率越高，在血小板输注中这一观点通常我们还认识的不够。这对于ICU患者考虑到他们有更高的动静脉栓塞的风险基础，这一观点尤为重要。这些近期的报道提出的关于血小板输注有效性和安全性的问题至今还未深入研究过。

出血病人血小板输注的有效性

血小板生成障碍的病人，如急性白血病化疗后的病人，预防性输注血小板可能会获益，但这是有随机对照数据支持的唯一情况。不管血小板减少症的机制是什么，对于血小板输注能否有效治疗血小板数量或功能异常的出血病人，其实根本没有数据支持而仅仅是个人经验。其他备选方案，比如抗纤溶药物，也许会等效或者更加有效。在ICU病人和普通病人管理上，对于持续出血的病人进行血小板输注以及侵袭性操作和手术前预防性血小板输注的有效性，我们距离准确的评估在今后长时间内还是有很大的差距。也就是说，现阶段血小板低于10-50 × 10^9/L的严重出血病人不输注血小板是不可能的。

然而，根据多年的临床经验，输过一次血小板后出血没有改善的患者，很少会从第二次甚至第三次输注血小板获益，这种观点也是合理的。大量输血方案的应用可能是例外。常规方法无效时，可以尝试其他方法（病变的外科干预、抗纤溶药物、血管介入等），这一观点虽然没有证据依据，但是基于经验丰富的医师倾向性意见得来的。大家对血栓弹力图实时指导快速整体的止血治疗兴趣逐渐增长，但是该治疗方法缺乏随机试验研究。

对需要建立血管通路的患者为预防出血进行血小板输注

预防性输血小板最常见的用途之一就是为血小板减少症的患者建立血管通路之前，且血管通路通常是中心静脉导管。有大量观察到的数据表明，除非医疗事故，否则无论是否输血，出血都很少发生。一项研究中， 3170例进行中心静脉置管的患者中出现3例出血并发症（0.095%），而研究对象中有567例伴有血小板计数<50× 10^9/L 或国际标准化比率（INR）大于1.5），这些患者没有出现出血的并发症。3例出血病人血小板或INR均正常或轻度异常。在这些患者中INR并不是出血的良好预测指标。该项研究中血小板计数25-50× 10^9/L的病人并未输血小板。143例经外周放置的中心导管也没有引起严重的出血。轻度凝血功能异常包括止血筛查试验（INR1.1-2.0）和/或血小板计数（50-150000/uL）并不能可靠预测出血。肝病患者即使这些指标正常或接近正常，出血情况也是相同的，甚至在伴有检查结果异常或是血小板计数下降的情况下也是如此。

在其他研究中，中心置管出现大量/严重出血的发生率数据分别是1737例中0例，658例中1例（由于意外穿刺到动脉），330例中0例，76例中1例，259例中0例，388中2例。这些数据汇总为3448例中4次严重出血情况，说明严重出血相当少见。大约1000例患者中1例出血。所有的这些患者化验的凝血检查均为异常，通常是既有血小板计数减低，又有凝血试验结果异常（INR，部分凝血酶原时间等），也没有通过输注血小板来纠正这些异常的指标。在一个小的预试验中相似的病人（中心静脉置管、肝活检等）血小板输注后血栓形成的比率大约在5%，如果血小板输注与血栓形成互为因果，那么根据该预实验结果，预防性输血小板出现血栓要比文献中报道的出血基线风险高50倍。

一项大型的对准备进行介入放射治疗患者的队列研究中，2060例病人中的203例血小板<100× 10^9/L的病人接受预防性血小板输注。倾向性配对病人分析治疗后患者红细胞输注增加相对血小板更加明显（优势比=1.45，P=0.085）。然而，ICU住院病人中有更高的比例（优势比=1.45，P=0.022），输血小板的病人有更高死亡率的倾向（20%比15%，P=0.24）。尽管从这些数据中不可能得出绝对的结论，但是临床过度输血小板是完全可能的，所以在这种情况下进行随机对照研究是最合理的，虽然预防输注和非预防性输注血小板的随机试验对照比较困难。

肝病患者以预防出血为目的进行血小板输注

在ICU，临床上另一个输注血小板的常见情况是对伴有血小板减少的肝病患者进行有创操作。这类患者血小板减少大多数是由于血小板生成减少、脾内留滞、消耗或免疫复合物介导的破坏导致丢失增多等混合因素所致。最典型的操作就是肝脏活检，即使患者没有明显的凝血功能异常，因为肝脏血管丰富，该项操作依然能够引起严重的出血。在实验室检查轻度异常（INR=1.1-1.5和/或血小板计数 50-100× 10^9/L）的患者中，出血的概率是3.4%（175例中6例），这与那些病情相似但是实验室检查结果正常的患者比较没有差异。在一项小型的研究中，对50例血小板计数为3-30× 10^9/L的患者进行的51次经颈静脉肝脏活检术，无论是否输注血小板，均没有发生出血事件。有趣的是，在最近针对363例肝硬化患者进行的852次有创操作过程中，没有发现常规的凝血功能检查与出血倾向之间有相关性（平均85次有创操作或36例病人中会出现一次/例的出血）。另外，在血小板计数最低或是INR数值最高的10例患者中均无出血事件（没有精确指明检查的数值）。

总之，伴有凝血功能实验室检查异常的肝病患者在有创操作时存在低的出血风险，但不是零风险。这可能与肝脏的结构和血供特别是在门静脉压力升高时有关。即使是输注血小板能够有效降低出血风险，这也是以数十或数百患者接受不必要的治疗为代价，才能使得一名患者获益。肝脏疾病引起的凝血功能异常并没有表现出与出血风险具有相关性。同样，很多关于是否进行预防性的血小板输注的随机研究均明确存在血小板过度输注。现阶段对于肝病患者认为血栓的风险高于出血，这可能与正常的凝血调节因子，如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶III合成下降有关。

腰椎穿刺前预防出血而进行血小板输注

腰椎穿刺是另外一项临床常见的侵入性操作，特别是在急性白血病或是考虑中枢神经系统感染的患者中。虽然没有随机的干预性研究，但是据报道在患有淋巴细胞白血病且血小板计数低于100× 10^9/L的儿童患者中，创伤性/血性脑脊液的发生比例更高。然而，没有证据表明输注血小板能够降低这种风险。虽然有推荐对于血小板计数小于100× 10^9/L患者进行初步诊断性腰椎穿刺时输注血小板，但是没有证据表明该项措施能够降低血性脑脊液的风险。对于血小板计数达到10× 10^9/L或是更高的住院儿童患者，常规的腰椎穿刺进行鞘内化疗或是感染的诊断穿刺是安全的，不会出现严重的出血。在成人，推荐的血小板计数阈值是20× 10^9/L，但是针对66位患者的列队研究表明，无论血小板计数还是血小板输注情况如何，都没有出现严重的出血事件。在这种情况下，针对是否需要预防性输注血小板的随机对照研究是必须的，因为我们现在并没有针对血小板减少患者进行腰椎穿刺时血小板输注的高质量的循证依据。

在颅内出血或是其他急性出血事件中输注血小板的效果

那些伴有血小板减少的中枢神经系统损伤或是自发性颅内出血的患者，常常给予输注血小板以期减轻进一步的出血。在颅脑外伤且伴有血小板轻度下降（50-107× 10^9/L）的患者中，输注血小板与改善预后无明显相关性。最近的一项随机对照研究，在服用抗血小板药物并出现自发性颅内出血的患者中，相对于未进行血小板输注，仅给予基本治疗的对照组，输注血小板组的预后更差。97例随机接受血小板输注的患者其死亡或是残疾的概率更高（2.05，P=0.01）。该结果可能的机制包括因为输注250毫升或是更多的富含细胞或是蛋白的液体导致颅内血管压力升高及出血增加，还有当输注ABO血型不相符的血小板后血小板及内皮细胞功能障碍导致凝血功能受损。

同样，在一个对照研究中，对204例服用抗血小板药物，但血小板计数正常的消化道出血患者给予输注血小板治疗，同204例没有输注血小板的对照病人（性别、年龄和出血部位无差异）比较，没有发现输注血小板能够减少出血。值得关注的是，输注血小板的患者有着更高的死亡率（7% VS 1%）（多元分析得出比值比为5.6,95%可信区间1.5-27）。这种差异可能是非随机研究的结果，但即便考虑到非随机可信度的问题，这种结果也是十分惊人的。主要心血管事件发生率在输注血小板的患者中几乎翻了一倍（23% VS 13%），从而反应出输注血小板导致的促炎反应和促进血栓形成的作用。

最后，在很多队列研究中表明，输注血小板并没有降低伴有血小板减少的低体重新生儿颅内出血的风险，同样也没有降低接受非心脏手术患者和拔牙术后患者出血风险。在另一项研究中发现，对于ICU患者，输注血小板是对深静脉血栓具有显著统计学意义的独立的预测因子（危险比为3.2；95%可信区间，1.2-8.4）。从这一发现来看，ICU患者输注血小板带来的血栓形成的风险，和患者具有个人或是家族史所带来血栓形成的风险是一样的。

输注血小板预防出血效果的随机试验证据

针对输注血小板效果的随机试验现只在那些血小板低下，且伴有恶性血液病，主要是髓细胞性白血病患者，以及血小板低下且因为淋巴瘤、多发性骨髓瘤和白血病进行了干细胞移植的患者中进行过。有力的证据显示，预防性输注血小板能够有效减少急性髓细胞白血病患者轻度或是重度出血的天数。研究显示输注血小板的剂量和阈值（10× 10^9/L vs 20× 10^9/L）没有显著的差别。但是这些结果能否推广至其他临床患者，如ICU的患者还是未知的。接受自体干细胞移植或是患急性白血病的患者，在血小板小于10× 10^9/L时给予预防性输注血小板，或是在活动性出血时给予治疗性输注血小板，该类患者很少会出现严重的出血。由此看来，对于ICU内接受化疗后导致骨髓抑制的患者，如果没有粘膜炎症和白细胞减少，或是其他危险因素，应用上述的研究结果指导治疗也是合理的。

在霍普金斯，对于伴有血小板减少的2942例肿瘤患者的研究发现，对于严重出血的唯一良好预测因素就是近期出血病史，而不是任何实验室检查结果。白细胞下降实际上是具有保护作用的。值得注意的是，血小板计数并不是出血的预测因素。因此，体格检查和病史询问仍然是对于出血风险最好的预测因子。了解患者近期出血的病史和对于损伤的反应性，检查患者的皮肤和粘膜是否有瘀点，紫癜和血肿是至关重要的，通常能够帮助我们轻而易举的做出是否需要输注血小板的决定。除了在小部分急性髓细胞白血病患者中预防颅内出血外，大部分预防性的输注血小板并没有起到预防严重出血的作用。一篇文献综述表面，在很多临床情况下，输注血小板的风险比获益更大，包括自体干细胞移植和有创操作前。此外，迄今为止，几乎所有指导意见都没有有力的证据。即使指导意见有证据支持，没有血液系统基础疾病的ICU患者相关数据也不多。

血小板输注安全性的随机试验与观察证据

预防性或是治疗性血小板输注还没有被证实是安全的，因为随机的研究还没有完全阐述出血以为其他严重的不良事件发生率。例如，相关研究应当良好的体现器官损害（特别是肺与肾脏），血栓形成，院内感染和死亡的概率。大量数据表明，上述不良事件在重症患者中是非常常见的，在输注了血小板的重症患者中发生率更高。比如，队列研究表明，ICU患者输注血小板，就如同输注红细胞一样，是院感发生的独立预测因子。因此，我们要考虑的ICU患者输注血小板的安全性问题，远远超出了普通输血要考虑的如病毒传播，细菌污染，急性输血反应，急性肺损伤，容量超负荷和溶血反应等事件。

关于血小板输注有效性待解决的问题

总的来说，与当前公布的指南相比，现阶段的研究数据为严格限制血小板输注指征提供了更多的理论依据，特别是在缺乏安全性和有效性相关证据的临床情况下。尽管预防性输注了血小板，血液恶性肿瘤患者出血的比例仍然很高（大于70%），从而使得输注血小板的有效性逐渐被质疑。血小板经常会在ABO血型相容性之外进行输注，很多队列研究发现，这种输注方式同ABO血型相容的血小板输注方式相比，红细胞的输注相应增加。体外实验表明：血小板或是全血暴露于ABO抗体或是ABO血型免疫复合物后，会干扰血栓弹力图中血小板聚集，血小板功能，纤维蛋白原的交叉，凝集时间，凝血酶生成时间和血凝块生成时间。很多研究表明ABO血型不相容的血小板输注并未增加出血风险，当然这些研究并没有持续的只接受ABO相容血小板输注患者的对照组。尽管进行了预防性血小板输注，急性早幼粒细胞白血病早期死亡率仍然很高（15%-25%），这种情况也可以推断出现阶段我们血小板制品或是血小板输注的指征并不理想。

关于血小板输注安全性待解决的问题

也许是因为血小板在保存过程中保留了高度的活性，所以在动物和人体试验中已经证实输注血小板可以促进炎症反应和血栓形成。血小板是生物活性细胞，能够产生和分泌一些微粒、生物介质等并引起发热反应和其他临床不良事件。这些研究也许部分解释了预防性输注血小板带来的高发病了和高死亡率结局，而且，最近一项随机研究中，出血性脑卒中患者预防性输注血小板有更高的死亡率和更严重的器官功能障碍。

血小板不仅仅是止血剂

血小板是损伤后凝血过程的重要组成部分。近年来，越来越多的证据表明，血小板在宿主的免疫防御和肿瘤转移过程中起到了免疫活性细胞的作用。血小板能产生很多生物活性介质如CD40L,IL-6，TGF-B，VEGF。这些血小板介导的介质或是产生/分泌的微粒能够改变树突状细胞的功能，并引起发热和输血反应。血小板还可以通过体内和体外的激活促进血栓形成，以及通过抑制NK细胞功能促进血栓转移。血小板制品上清液中的杂质如DNA,组蛋白，中性粒细胞外抗体等可能促进了肺损伤和炎症反应。

输注血小板过程中，最大程度的提高疗效，降低毒性的方法

很少有方法能够通过改变血小板收集储存过程而提高血小板输注有效性以及降低毒性。少数的方法包括加强污染细菌的监测和降低病原体的技术，当然这些方法针对的是血液传播的病原微生物。避免经产妇女献血和HLA抗体检测也能降低急性肺损伤的风险。与输注多个献血者提供的混合血小板相比，虽然没有临床的证据支持，但是使用单采血小板仍是推荐的。

血小板输注被广泛使用的另一个领域是体外膜氧合。但是该方面没有明确的指南依据。输注血小板也许能、也许不能有效的促进止血或是预防和降低出血风险。在这种情况下，有理由要担心该类患者在输注血小板后因为炎症反应和血栓形成而导致潜在的基线风险升高。

目前正在探索新的方法来提高血小板输注的疗效和降低毒性。这些措施包括使用ABO相容的血小板来降低输血反应，减少免疫原性和免疫抵抗，以及减少ABO免疫复合物介导的血小板功能破坏，这些因素均可以增加出血的风险。此外，一些特殊的储存方法，包括使用白藜芦醇、添加溶解液和特殊的溶质，经研究发现能够最大限度的避免血小板活化。最后，在输注血小板前通过洗涤的方式去除储存液，能够有效地减少免疫应答和炎症反应，并取得更好的临床预后。