与SGLT2抑制剂相关的正常血糖糖尿病酮症酸中毒（EDKA）

ICU Management & Practice 2 – 2023

背景

正常血糖糖尿病酮症酸中毒(EDKA)一种罕见但可能危及生命的紧急情况，其临床特点是在代谢性酸中毒的情况下血糖正常，而酮体升高。经典的DKA特征是高血糖、阴离子间隙增加的代谢性酸中毒和酮症。DKA通常发生在I型DM患者中，II型DM患者发生较少。Munro等首次报道DKA可以被正常血糖掩盖。EDKA的定义是相对正常的血糖（BG）、碳酸氢根、阴离子间隙>12mmol/L和酮症，导致静脉血pH值低于7.3。入院治疗的DKA患者中大约3-7%表现为血糖正常。

最近，EDKA与钠–葡萄糖共转运蛋白-2(SGLT2)抑制剂的使用有关，并且由于II型DM患者使用这些药物的增加，EDKA的发病率也有所上升。胰岛素依赖型DM患者在接受SGLT2抑制剂治疗时更容易发生EDKA。尽管SGLT2抑制剂相关EDKA的患病率正在上升，但它仍然相对不常见(大约为2/1000名患者)。SGLT2抑制剂相关DKA可能与血糖水平显著升高有关，或者更常见的是，血糖水平正常至轻微升高。由于相对较低的血糖水平，EDKA往往被漏诊，导致治疗延误和临床结果更差。

随着SGLT2抑制剂使用的频繁，EDKA的发病率总体上增加，美国FDA和欧洲EMA最近发布了警告，提醒处方医生和医务人员警惕SGTL2抑制剂相关的EDKA。

SGLT2抑制剂相关DKA的病理生理学

与胰岛素抵抗相关的胰岛素绝对或相对缺乏是EDKA发生的病理生理机制。胰高血糖素生成增加和游离脂肪酸的释放触发酮体生成，导致酸中毒(图1)。

葡萄糖的合成至少暂时由于禁食条件而减少，这在不同的应激触发下是常见的，或者，另一方面，尿葡萄糖排泄增加，例如由于摄入SGLT2抑制剂。表1总结了可能与EDKA相关的不同情况。

SGLT2抑制剂最初被设计作为抗糖尿病药物，抑制位于近端肾小管的钠–葡萄糖共转运蛋白2。抑制SGLT2可消除尿液中葡萄糖的再吸收，从而增加葡萄糖和钠通过尿液的胰岛素不依赖型排泄。除了降低血糖水平，SGLT2抑制剂还能降低HbA1c值、血压和体重。重要的是，几项大型RCT表明，SGLT2抑制剂具有心脏保护和肾脏保护作用。SGLT2抑制剂适用于治疗DM、心衰和CKD。

由于SGLT2抑制剂能增加尿的葡萄糖排泄和减少胰岛素分泌，SGLT2相关DKA患者的血糖水平可能比其他DKA病例低得多。此外，SGLT2抑制剂会增加肾脏中酮体的重吸收，从而增加循环中的血酮水平。酮体水平升高引发酮症酸中毒。

在几项研究中，12-20%接受SGLT2抑制剂治疗的II型DM患者血酮无症状升高。此外，大多数SGLT2抑制剂相关DKA的血糖水平低于13.9 mmol/L。关于EDKA风险的增加，据报道，卡格列净的风险比(HR)为3.58，恩格列净的风险比为2.52，达格列净的风险比为1.86。值得注意的是，在使用SGLT2抑制剂的患者中，糖原储存减少或体重指数较低的患者患EDKA的可能性更大。

评估SGLT2抑制剂相关DKA的诊断工具

EDKA患者的临床体征和症状与经典的DKA患者相当。不幸的是，这些症状大多是模糊和非特异性的（例如，恶心、疲惫、腹痛、意识不清、吻嘴呼吸）。SGLT2抑制剂相关EDKA已被描述为多个临床病程，导致危及生命的疾病。因此，在该组患者中应保持对EDKA的高度怀疑，并使用床旁设备检查酮体可以确定诊断并挽救生命。大约一半的EDKA患者诊断延迟。此外，这些患者经常因为家中血糖测量值没有显著升高，而推迟去急诊室。呼吸的水果气味是酮症酸中毒的特征，同时伴有皮肤干燥、皮肤充盈度降低、舌头和粘膜干燥的脱水表现。通常，患者表现为心动过速、低血压、休克指数常为阳性，需要立即接受重症监护治疗。为了防止延误诊断，不仅任何接受SGLT2抑制剂治疗的DM患者都应考虑EDKA，而且在具有EDKA危险因素的患者中也应考虑EDKA，如酒精中毒、慢性肝病、禁食或前述的典型临床表现。尽早测定酮体可以快速确定或排除诊断。

实验室评估包括电解质、葡萄糖、肌酐、eGFR、肝酶、血气和血酮。由于前述EDKA中的血糖可以正常，血中葡萄糖水平升高并不是SGLT2抑制剂相关DKA的良好指标。pH 、碳酸氢根、阴离子间隙升高> 12 mmol/L，以及酮体是DKA的典型特征。血酮（特别是β-羟基丁酸）是DKA的主要酮体，对DKA的敏感性和特异性高于尿酮。与血酮相反，接受SGLT2治疗的患者的尿酮水平可能会由于肾小管中尿液中的酮体的重吸收而假性较低，从而导致假阴性结果。

指南建议应用血中的β-羟基丁酸作为评估EDKA的诊断测试。评估β-羟基丁酸比乙酰乙酸更可取，因为β-羟基丁酸在血液中的浓度比乙酰乙酸高得多（比例为7-10:1）。儿童患者血清β-羟基丁酸水平> 3 mmol/L和成人> 3.8 mmol/L是诊断DKA的可靠指标。如果血清β –羟基丁酸不可用，可使用血清乙酰乙酸和/或尿酮，尽管这些测量对EDKA的特异性和敏感性较低。