全球每年有4890万人受到脓毒症影响，由此导致的相关死亡病例达1100万例。重症感染患者的院内死亡率居高不下，其中社区获得性肺炎（CAP）的死亡率为20%–30%。医院获得性感染（如医院获得性肺炎（HAP）、呼吸机相关性肺炎（VAP）或医院获得性血流感染（HABSI））的死亡率则在20%–50%之间。由于细菌病原体占严重感染和脓毒症病因的70%以上，优化抗生素治疗对于改善患者预后至关重要。然而，在需尽早使用抗生素的同时，必须审慎权衡抗生素过度使用的风险——过度使用正是导致抗菌药物耐药性（AMR）威胁日益加剧的原因之一。 快速病原体检测有助于指导抗生素的启用、选择及用药时长，而临床医生、微生物学家与药师参与的多学科协作也对此具有积极意义。本叙述性综述将全面概述重症感染的流行病学特征、临床背景、诊断方法、治疗策略，以及危重症患者抗生素使用的优化途径。
根据感染获得地点将感染分为社区获得性感染（CAI）、医院获得性感染（HAI）和ICU获得性感染（ICU-AI），这一分类对于评估抗菌药物耐药性（AMR）风险及选择适宜的抗菌治疗方案至关重要。此外，这三类感染在感染源、微生物流行病学特征方面也存在差异[1]。多项研究一致表明，从社区获得性感染（CAI）到ICU获得性感染（ICU-AI），患者的住院时间逐渐延长，死亡率也逐步升高[8-10]。ICU获得性感染（ICU-AI）多见于身体虚弱、合并多种基础疾病、既往使用过抗生素且感染耐药病原体的患者。
社区获得性感染（CAI）以呼吸道感染、腹腔内感染或泌尿系统感染最为常见。与之不同，医院获得性感染（HAI）和ICU获得性感染（ICU-AI）常与医疗操作相关，包括手术部位感染、呼吸机相关性肺炎、血管内导管相关感染及腹腔内感染等，且不同获得地点和感染源对应的病原体存在差异（见图1）。
# 图1 免疫功能正常人群的重症感染 UTI：尿路感染 CAP：社区获得性肺炎 HCAP：医疗保健相关肺炎 HAP：医院获得性肺炎 VAP：呼吸机相关性肺炎 MDR：多重耐药菌 XDR：广泛耐药菌 PDR（pan-drug-resistant bacteria）：泛耐药菌 DTR：难治性细菌 注（NB）：对于社区/医疗保健相关脑膜脑炎，还需考虑单纯疱疹病毒（HSV）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）等病毒性病原体。对于社区获得性多系统感染，需考虑疟疾、登革热等非细菌性疾病的感染风险。
全球范围内，细菌耐药性相关死亡病例达490万例，其中撒哈拉以南非洲、南亚和东欧地区的疾病负担最重。尽管不同地区的耐药模式存在差异，但从社区获得性感染（CAI）到ICU获得性感染（ICU-AI），抗菌药物耐药性（包括多重耐药菌感染，MDRO）的发生率呈逐步上升趋势。抗菌药物耐药性可能导致适宜治疗的启动延迟，进而使患者预后恶化。目前的抗菌药物耐药性（AMR）数据虽未完全区分社区获得性感染（CAI）与医院获得性感染（HAI），但社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染率似乎已趋于稳定。与此同时，产超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）大肠埃希菌的感染率持续上升，目前该菌已占世界卫生组织（WHO）记录的血流感染（BSI）病例的42%，在中东、非洲和亚洲地区，其占比更是超过三分之二。在医院获得性感染（HAI）中，碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）和碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）的感染率正不断升高，其中产金属β-内酰胺酶（如NDM）和OXA-48型酶的菌株尤为突出，部分此类菌株已扩散至社区环境中。
事实上，社区环境中抗菌药物耐药菌感染的高发人群具有以下特征：近期（尤其是过去90天内）频繁使用抗生素、接触过医疗场所（如近期住院、居住于养老院或长期护理机构）。此外，慢性阻塞性肺疾病（COPD）、慢性肾功能衰竭、糖尿病等基础疾病也是需考虑的因素。最后，高危社会环境（如拥挤环境、卫生条件差）以及静脉药物滥用，也是社区中抗菌药物耐药菌感染的重要影响因素。
资源匮乏地区承担着不成比例的脓毒症疾病负担，该地区的脓毒症病例数和死亡数占全球总数的85%。这些地区的脓毒症病例多为社区获得性感染（CAI），5岁以下儿童的腹泻性疾病是其中的典型代表。 医疗保健相关感染（HCAI）在这些地区同样高发，且常继发于非传染性疾病和孕产妇疾病。由于资源有限且难以开展微生物检测，该地区往往无法对脓毒症进行微生物学诊断。脓毒症的发病率和死亡率与收入、教育水平等社会经济指标呈负相关。
与资源丰富地区类似，化脓性细菌病原体是该地区脓毒症的主要致病因素；但除此之外，钩端螺旋体病、类鼻疽、斑疹伤寒和结核病在这些地区也十分流行。此外，重症疟疾、登革热及其他病毒性出血热也较为常见，同时合并人类免疫缺陷病毒（HIV）感染和结核病感染的情况也屡见不鲜。 由于健康素养水平低、受文化观念影响、地理位置偏远、经济条件受限以及医疗基础设施不足等因素，当地患者在寻求和获得医疗服务时存在明显延迟，这直接导致了脓毒症患者的不良预后。
不仅如此，医疗人员短缺、诊断手段有限、ICU收治能力不足，以及急诊科（ED）或普通病房过度拥挤等问题，进一步阻碍了脓毒症的临床诊疗工作。微生物检测手段的获取受限，不仅影响疾病诊断，还会对抗菌药物管理（AMS）工作产生不利影响，最终导致抗菌药物使用不足和耐药性问题加剧。
抗生素治疗与感染源控制是重症细菌感染治疗的核心支柱。理想情况下，抗生素应在客观标准指导下，针对确诊的细菌感染使用（见图2）。然而，尽管诊断技术不断发展，感染、脓毒症及感染性休克的诊断仍具有复杂性，这种诊断不确定性往往导致抗生素过度使用。
图 2 ICU 患者何时应启动与何时不应启动抗生素治疗
当前指南强调两项决策因素：感染可能性与疾病严重程度。对于出现休克或高度怀疑细菌感染的患者，应立即（1小时内）使用抗生素。对于疑似脓毒症但未出现休克的患者，建议预留3小时的诊断窗口期，以减少过度治疗。
目前尚无单一生物标志物能可靠区分感染相关性休克与其他原因所致的休克及炎症反应。常用生物标志物（如C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT））的特异性和敏感性均不足以可靠指导抗生素的启动使用。因此，感染诊断应采用多维度评估方法，包括患者病史、临床检查、实验室检查结果及影像学检查的综合运用。微生物检测可确认细菌病原体的存在，但需通过合理解读区分“定植”与“真正感染”。快速分子检测与微生物检测技术正逐步改变感染诊断模式（详见下文）。
首先，抗生素应仅用于真正的细菌感染。在感染源控制已彻底完成的情况下（例如，未出现血培养阳性时已拔除导管），并非总需要使用抗生素。对于病情稳定且能接受密切监测的患者，“观察等待”策略更为适宜——此举可实现精准诊断，进而开展更具针对性的治疗。同时，需对患者进行密切监测，以及时发现病情恶化；若微生物诊断结果尚未明确，应启动经验性治疗。前后对照研究结果表明，这种保守策略可能对呼吸机相关性肺炎（VAP）等院内感染的治疗具有积极意义。启动抗生素治疗时，不仅需判断“是否需治疗”，还需结合疾病严重程度与抗菌药物耐药性（AMR）风险，确定“适宜的药物种类”与“治疗覆盖范围”。
归根结底，启动或暂缓抗生素治疗的决策需审慎权衡风险与获益，既要确保治疗的及时性与适宜性，又要避免不必要的抗菌药物使用。
免疫功能低下的情况包括实体器官肿瘤、血液系统恶性肿瘤、自身免疫性疾病、器官移植以及人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征（HIV/AIDS）。近几十年来，免疫功能低下患者的生存率有所提高，导致该群体在总人口中的占比上升（美国2013年为2.7%，2021年增至6.6%）。在EPIC III队列研究中，纳入的15202例ICU患者中，24%为免疫功能低下人群，其中41%因感染入院。
免疫功能低下患者的脓毒症预后因基础疾病不同而存在差异：癌症患者由于自身机体脆弱性，脓毒症相关死亡率更高；而实体器官移植受者的死亡率通常低于非移植患者。
免疫功能低下人群易感染多种病原体，包括条件致病菌。T细胞功能异常及类固醇药物的使用会增加真菌/分枝杆菌感染的风险，而其他免疫功能缺陷则会影响机体对细菌的易感性（见图3）。尽管如此，针对这类患者的经验性抗生素治疗仍需覆盖常见致病菌。在社区获得性肺炎（CAP）中，肺炎链球菌、肺炎克雷伯菌和流感嗜血杆菌是最常见的致病菌；而铜绿假单胞菌等非典型CAP致病菌，仅需在患者存在慢性阻塞性肺疾病（COPD）或既往定植等风险因素时才需考虑。
图3 不同免疫功能低下类型对应的高危病原体 CAR（chimeric antigen receptor）：嵌合抗原受体 EBV：EB病毒（ Epstein–Barr病毒） HIV：人类免疫缺陷病毒 HSCT：造血干细胞移植 HSV：单纯疱疹病毒 SOT：实体器官移植 VZV：水痘-带状疱疹病毒
多重耐药菌（MDRO）感染风险与反复住院史或抗生素暴露史的关联，比与免疫状态的关联更为密切。经验性抗生素的选择应重点关注疾病严重程度和多重耐药菌感染风险。联合治疗可能对中性粒细胞减少症患者以及感染低敏感性病原体的患者有益。指南建议，对于中性粒细胞减少合并感染性休克的患者，应采用抗铜绿假单胞菌β-内酰胺类药物联合氨基糖苷类药物治疗。
免疫功能低下患者常被排除在抗生素疗程相关临床试验之外。回顾性数据显示，针对铜绿假单胞菌血流感染（BSI），短期抗生素治疗与长期抗生素治疗的疗效可能相当，但这一结论仍需更多证据支持。
微生物实验室在重症细菌感染的诊疗管理中始终处于核心地位。传统培养方法存在检测速度慢、操作繁琐的局限，而基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOF）技术彻底革新了检测流程，能够更快速、更准确地鉴定病原体（见图4）。 自动化多重聚合酶链式反应（PCR）平台可同时检测多种病原体及抗菌药物耐药基因（AMR基因）。此类平台的临床获益（尤其是降低死亡率方面）在联合抗菌药物管理（AMS）干预措施时体现得最为显著。Banerjee等人的研究表明，多重PCR技术有助于优化治疗方案调整，尤其是在与抗菌药物管理（AMS）整合应用时效果更优。研究发现，快速检测技术在治疗方案调整中具有优势，但与抗菌药物管理（AMS）联合使用时效能最高，这一结论也在其他研究中得到验证。
# 图4 现有、新型及新兴的微生物诊断方法 注：部分方法可通过依赖培养或不依赖培养的方式应用（例如，BioFire检测仪器既可直接检测脑脊液样本[使用FilmArray ME检测面板]，也可检测阳性血培养瓶样本[使用BCID2检测面板]）。部分新型方法已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准（如AcceleratePheno、T2MR、BioFire），其他方法仍处于临床研发阶段（如临床宏基因组学）。
然而，要明确证明快速检测技术对降低死亡率的直接获益仍存在挑战——多数研究的样本量仅能检测出微弱效果，难以得出确切结论。在高流行地区，对碳青霉烯酶的早期检测可改善碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）血流感染患者的预后。 一项纳入25682例血流感染病例的荟萃分析显示，快速检测联合抗菌药物管理（AMS）可降低患者死亡率（比值比OR=0.72），并将启动最佳治疗的时间缩短29小时。但在社区获得性肺炎（CAP）、医院获得性肺炎（HAP）及呼吸机相关性肺炎（VAP）领域开展的研究（如MULTICAP研究、INHALE WP3研究）却发现，尽管快速PCR技术能加快适宜治疗的启动速度，却未能在临床治愈率方面体现出优势。这一结果进一步凸显了初始经验性治疗是否适宜的重要性，其地位无可替代。目前，在细菌耐药率较高的国家，快速检测技术的实际影响尚未得到充分研究。
总体而言，尽管这些快速检测技术相较于传统培养方法具有更高的敏感性和特异性，但仍存在局限性，例如检测范围受预设病原体面板限制、可能检测到非活菌，且检测成本较高。
目前，BioFire、T2MR等检测平台已获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，而临床宏基因组学等其他技术仍处于研发阶段。对于任何诊断技术而言，另一个关键考量因素是检测前概率——尤其是针对多重检测面板中可能包含的罕见病原体，这类病原体的诊断往往需要辅助证据支持才能确诊。同样，快速检测需针对临床场景中可能的致病病原体（或耐药模式）进行精准定位。例如，BioFire FilmArray脑膜炎/脑炎检测面板对社区获得性中枢神经系统感染的诊断极具价值，但对神经外科术后感染的诊断适用性则大幅降低，因为后者的致病病原体种类及耐药模式与前者完全不同。
尽管临床实践中常强调经验性抗菌药物使用的及时性，但初始适宜抗菌药物治疗（IAAT）对决定患者预后同样至关重要。一项研究显示，每4例接受初始适宜抗菌药物治疗的感染性休克患者中，就有1例可因此获救——这一获益在多重耐药（MDR）革兰氏阴性菌感染患者中尤为显著。除降低死亡率外，初始适宜抗菌药物治疗还能将患者住院时间（LOS）缩短约2.5天，从而显著降低医疗成本。
尽管回顾性数据存在局限性，但初始适宜抗菌药物治疗与患者预后改善之间的稳定关联表明，针对重症细菌感染，需制定结构化策略以确保该治疗方案的落实。这要求临床决策时综合考虑感染源、患者风险因素及可用抗菌药物选项（见图5）。
过度使用广谱抗菌药物可能产生不利影响。在社区获得性肺炎（CAP）患者中，约1/3接受了过度广谱的经验性治疗，这与死亡率升高、住院时间延长、二重感染风险增加以及肠道菌群失衡（进而诱发抗菌药物耐药性）密切相关。类似地，在急诊科接诊的合并血流感染的脓毒症患者中，1/3接受了不必要的多重耐药菌（MDRO）广谱覆盖治疗，最终导致患者预后恶化，包括死亡率升高、艰难梭菌感染发生率增加及急性肾损伤风险上升。
鉴于重症感染初始治疗的经验性本质，临床医生必须在“尽早提供充分抗菌覆盖”与“避免药物过度使用风险”之间找到平衡。快速病原体诊断技术有助于实现早期降阶梯治疗，而谨慎管理对多重耐药菌有效的新型抗菌药物也至关重要。针对不同耐药风险制定的经验性治疗方案建议，已汇总于表E1。
在重症感染治疗中，联合治疗的应用较为普遍，其目的在于扩大抗菌覆盖范围，并利用不同药物间可能存在的协同作用。指南通常建议先采用经验性联合治疗方案，待明确病原体药敏结果后，再进行降阶梯治疗（见图6）。然而，目前关于降阶梯治疗效果的研究证据并不一致。
Leone等人开展的一项小型随机对照试验（RCT）显示，随机分配至降阶梯治疗组的患者，其二重感染发生率更高、抗菌药物疗程更长，但两组患者的死亡率无显著差异。与之相反，Lopez-Cortes等人的研究发现，对于肠杆菌科细菌血流感染患者，将治疗方案从广谱β-内酰胺类药物降阶梯至窄谱药物，其治疗效果与持续使用广谱药物相当（非劣效）。
美国传染病学会（IDSA）最新指南建议，对于鲍曼不动杆菌或嗜麦芽窄食单胞菌引起的重症感染，应采用联合治疗作为确定性治疗方案；但对于碳青霉烯耐药肠杆菌科细菌（CRE）或铜绿假单胞菌感染，则不推荐联合治疗。目前已有两项随机对照试验直接探讨了这一问题：针对CRE感染患者，比较了黏菌素单药治疗与黏菌素联合碳青霉烯类药物治疗的效果。两项研究均未发现联合治疗能显著降低患者死亡率。
在重症感染治疗中，除选择适宜的抗菌药物外，及时达到最佳的药代动力学/药效动力学（PK/PD）目标，对改善患者临床结局与微生物学结局也具有重要意义[79]。
– 药代动力学（PK）：研究机体对药物的作用，具体包括药物的吸收、分布、代谢和排泄过程。关键的药代动力学参数见图7。
– 药效动力学（PD）：研究药物对机体的作用。对于抗菌药物而言，药效动力学主要关注药物浓度与其杀灭或抑制病原体生长能力之间的关系，通常以药物浓度相对于最低抑菌浓度（MIC）的比值来表示。其中，未结合药物浓度（即游离药物浓度） 与药效最相关，而药物与蛋白质的结合会限制其药理作用。
多项研究表明，不同抗菌药物具有不同的药效动力学特性，且大致可根据其杀菌机制分为三类，各类药物对应的关键PK/PD指标如下（见图7）：
1. 时间依赖性药物：给药间隔内游离药物浓度维持在最低抑菌浓度（MIC）以上的时间占比（fT>MIC）；
2. 暴露依赖性药物：24小时药时曲线下面积与最低抑菌浓度的比值（AUC₀₋₂₄/MIC）；
3. 浓度依赖性药物：血药峰浓度与最低抑菌浓度的比值（Cmax/MIC）。
图7 优化抗生素治疗需考虑的因素 – **Cmax：血药峰浓度，指药物在体内达到的最高浓度 – Cmin（：血药谷浓度，指给药间隔末期药物在体内的最低浓度 – **AUC（area under the curve）**：药时曲线下面积，指药物浓度随时间变化的曲线与坐标轴围成的面积，反映药物在体内的总暴露量 – **MIC（minimum inhibitory concentration）**：最低抑菌浓度，定义为在体外实验中，能抑制细菌或真菌可见生长的最低药物浓度 – **MPC（mutation prevention concentration）**：防突变浓度，指能阻断耐药突变菌亚群生长的药物浓度阈值（或最低药物浓度）；这些耐药突变菌可在感染状态下的细菌密度（10⁷–10⁹菌落形成单位/cfu）中自发产生 注（NB）：与抗菌药物-细菌相互作用相关的其他因素（杀菌活性、接种量效应、抗生素后效应）的临床影响仍存在争议。
对于每一类抗菌药物，达到其特定的PK/PD目标是在最大化疗效的同时最小化毒性反应的关键。 图7列出了为改善治疗结局而建议达到的最佳抗菌药物暴露量。药物清除率和分布容积是药代动力学中动态变化最显著的两个参数，临床中需密切监测并结合器官功能（肾脏、肝脏）指标对其进行解读。
当药物清除率高于预期时，可能导致给药剂量不足。在脓毒症患者的高动力循环状态下，若肾功能未受损，药物的肾脏清除率往往会高于“正常水平”。这种现象被称为“增强型肾脏清除（ARC）”，常见于以下高风险人群：（神经）创伤患者、烧伤患者、胰腺炎患者、妊娠期患者及年轻患者。对于这类患者，需特别注意调整给药剂量，以确保药物暴露量充足。
β-内酰胺类药物是ICU中处方量最高的抗菌药物，由于其具有“时间依赖性”杀菌特性，可通过调整给药方式（先静脉推注负荷剂量，随后立即改为持续静脉输注）优化其药代动力学特性。近期一项大型随机对照试验（RCT）及荟萃分析均明确证实，这种给药方式能为患者带来临床结局获益。尽管目前尚无大型随机对照试验直接比较β-内酰胺类药物延长输注与静脉推注的疗效差异，但从药理学角度而言，延长输注的合理性已得到充分证实。
重症感染的治疗往往需要采用复杂的多药联合方案，这会显著增加药物毒性反应及药物相互作用的发生风险。临床药师在审查所有用药方案、最大限度降低此类风险方面发挥着关键作用。 氨基糖苷类药物、万古霉素和多黏菌素类药物的肾毒性是临床重点关注问题，尤其是当这些药物与利尿剂或其他具有肾毒性的药物联用时，肾损伤风险会进一步升高。此外，大环内酯类药物与三唑类抗真菌药可能因代谢途径相互作用，导致其中一种或两种药物的血药浓度出现显著波动，进而影响疗效或增加不良反应风险。
因此，在重症感染的药物治疗管理中，全面审查患者的所有用药情况是必不可少的环节。这不仅包括针对危重症的急性治疗药物（如镇静剂、抗惊厥药），还需涵盖患者长期服用的基础疾病用药（如抗逆转录病毒药物、抗精神病药物、抗抑郁药），并对这些药物的持续给药必要性及剂量合理性进行审慎评估。
临床药师还负责管理长期用药（如抗精神病药、抗惊厥药、抗逆转录病毒药）与抗感染药物之间的相互作用，并在患者急性发病期间协助调整用药剂量。有研究表明，药师定期开展用药审查可缩短患者住院时间，并可能对改善治疗结局产生积极影响。
治疗药物监测（TDM）是优化抗生素治疗的关键手段，既能确保疗效，又能最大限度降低毒性反应。在以下高风险场景中，TDM的应用尤为重要：
2. 使用治疗窗狭窄的药物（如万古霉素、氨基糖苷类药物，或伏立康唑等抗真菌药）；
3. 药代动力学（PK）发生改变的情况，如增强型肾脏清除（ARC）、肾/肝功能受损，或接受体外治疗（如肾脏替代治疗、体外膜肺氧合（ECMO））；
4. 患者个体间药代动力学差异风险较高的情况，如烧伤患者、肥胖患者，或器官功能波动的患者；
5. 感染部位复杂的情况（如感染性心内膜炎、中枢神经系统感染、肺部感染或骨关节感染）——此类感染的治疗效果高度依赖药物在感染部位的渗透能力。
近期多项综述探讨了β-内酰胺类药物TDM在危重症患者中的应用价值。研究表明，β-内酰胺类药物TDM可提高PK/PD目标达标率，改善微生物学治愈率与临床治愈率，但未能降低患者死亡率或抗菌药物耐药性（AMR）发生率。不过，TDM推荐方案的可靠性、干预措施的执行偏差及混杂因素等挑战，可能对这些研究结果产生了影响。
Hagel等人近期开展的一项多中心随机对照试验（RCT，n=249）显示，治疗药物监测组与对照组的序贯器官衰竭评估（SOFA）评分无显著差异（p=0.39），但TDM的应用减少了给药剂量不足的情况，并提高了目标浓度达标率。
另一个关键问题在于，即使是同一名患者，在ICU住院期间，其抗菌药物的药代动力学也可能存在较大变异性，这种变异性尤其与肾功能变化相关。这一现象凸显了个体化给药策略与动态重新评估的必要性。
患者个体内药代动力学的高变异性（尤其是由肾功能变化引起的变异性），进一步支持了个体化、动态调整给药方案的需求。缩短TDM结果的报告周转时间、优化结果解读，并为临床提供解读支持，是提升TDM临床实际应用价值的核心优先事项。支持更精准、更有效的TDM实施策略包括采用给药剂量 nomogram（列线图）和模型指导的精准给药（MIPD）等。
抗菌药物相关危害（图8）包括药物不良事件和微生物毒性。抗菌谱越广、用药疗程越长、采用联合治疗以及反复用药，发生副作用和二重感染的可能性就越高。抗菌药物每使用一天，发生不良事件和严重不良事件的概率分别会增加4%和9%。
药物不良事件可能是免疫介导的特应性反应（可能涉及与病毒病原体的相互作用），也可能是剂量依赖性事件。剂量依赖性反应由抗菌药物与哺乳动物细胞之间的药代动力学（PD）相互作用引起。在重症患者中，β-内酰胺类药物的使用剂量往往高于常规剂量；而对于无急性肾损伤（ARC）的患者，肾功能不全会增加其发生神经毒性的风险。β-内酰胺类药物引发的神经毒性，临床表现可能为意识模糊、幻觉、肌阵挛、惊厥以及非惊厥性癫痫持续状态，发生率高达10%-15%，在患者本身存在潜在脑部异常的情况下尤为明显。头孢唑林、头孢吡肟和亚胺培南是更常引发此类神经毒性的药物。有研究显示，在过量使用头孢吡肟的患者中，48%会出现神经毒性；即使是剂量适宜的患者，也有26%会发生神经毒性。尽管β-内酰胺类药物单独使用时引发肾毒性的情况较为罕见，但当它们与万古霉素等药物（尤其是哌拉西林-他唑巴坦）联用时，肾毒性的发生风险可能会增加。
抗菌药物会破坏共生微生物群。在使用一个疗程的抗菌药物后，人体内与健康相关的细菌（如双歧杆菌、乳杆菌和拟杆菌属）的总数和多样性会迅速减少，而潜在致病菌（包括肠杆菌目细菌、肠球菌、梭菌属和念珠菌属）则会大量繁殖，同时宿主肠道内耐药基因（即“耐药组”）的总负荷也会增加。这种微生物毒性在特殊人群中表现得更为显著，包括孕妇、婴幼儿、老年人、免疫功能低下者和重症患者；此外，使用抗厌氧菌药物和经胆汁排泄的抗生素时，也会明显加剧这种毒性。微生物群失调可能导致定植部位发生局部疾病（如艰难梭菌相关性结肠炎），还可能促使微生物移位，进而在其他部位引发疾病，即血流感染（BSIs）。通常情况下，肠道微生物群在停用抗生素后2-8周内可逐渐恢复；然而，部分菌种可能在停药6个月后仍无法检测到。上呼吸道菌群因抗生素导致失调后，可能会使多种肠杆菌目细菌和化脓性链球菌的定植率升高，最终引发呼吸道感染。
接触杀菌性抗菌药物会导致线粒体毒性，这种毒性可能会促进器官功能障碍的发生与持续加重，并可能在脓毒症患者中引发免疫麻痹。
抗生素的理想治疗疗程仍存在争议。体外实验中，抗菌药物暴露可在数小时内根除细菌；但在临床场景中，病原体往往需经过3天治疗才能被清除。有研究显示，针对鲍曼不动杆菌菌血症，有效抗生素治疗能通过PCR检测快速降低病原体检出率。值得注意的是，免疫功能低下患者的鲍曼不动杆菌清除速度慢于免疫功能正常者（与疾病严重程度无关），且此类患者的死亡率也相应升高。然而，即使病原体已被清除，炎症反应和器官衰竭仍可能持续一段时间，此时继续使用抗生素不仅无获益，反而可能带来危害。
目前指导抗生素疗程的策略主要有三类：固定疗程策略、临床评估策略和生物标志物指导策略。传统固定疗程常采用7天或14天方案，这可能受历史经验或临床常规影响，不过也有研究显示临床更倾向于选择3天、5天、7天等质数天数作为疗程。几乎所有相关临床试验的共同结论是：短疗程抗生素治疗的疗效不劣于长疗程，且在多数情况下更具优势。但需注意的是，这些研究大多将“临床病情稳定”和“感染源控制良好”作为纳入标准，因此其结论可能无法直接推广至重症感染患者。尽管如此，对于医院获得性血流感染（BSI）、呼吸机相关性肺炎（VAP）和腹腔内感染，短疗程治疗已被证实具有安全性。
临床医生通常依赖炎症标志物和临床稳定状态判断停药时机，但需注意：即使微生物学检查提示感染已治愈，炎症或感染相关症状仍可能持续存在。如前所述，病原体清除后炎症反应可能仍未消退，而研究表明，固定短疗程治疗的疗效并不劣于依据临床症状调整的疗程。
目前研究最广泛的指导停药生物标志物是降钙素原（PCT），也有部分研究探讨了C反应蛋白（CRP）的价值。一项大型试验对比了PCT指导策略与CRP指导策略，结果显示：PCT指导可将疗程缩短1天（从8天减至7天），而CRP指导不仅未能缩短疗程，还显示出可能增加死亡率的趋势。PCT组抗生素疗程的缩短与既往研究结论一致，但一项系统综述指出，仅当采用“宽松型”PCT停药标准（PCT较峰值下降>80%或绝对值
尽管“抗生素疗程应尽可能缩短”已成为共识，但对于“最短可缩短至多久”，以及如何根据患者个体情况、病原体种类和感染部位制定个体化疗程，目前仍缺乏统一标准。当前我们能推荐的最佳方案是每日多学科联合评估：由重症医学科医生、微生物学家和药师共同每日评估两项核心问题：（1）当前使用的抗生素是否适宜？（2）现在是否可以停用抗生素？
尽管在理解抗生素-患者-病原体相互作用方面已取得进展，但仍存在显著研究空白。临床目标应是**快速明确病因诊断，并及时使用抗菌谱最窄的有效抗生素。目前的多重PCR检测工具尚未能实现这一目标。而以基因组学为基础的精密诊断技术——如通过鸟枪法宏基因组学（即对样本中所有核酸进行测序）实现“全病原体”检测，或采用更具针对性的方法（如测序前先进行扩增子富集或杂交捕获富集）——有望彻底革新病原体检测方式。要实现这一突破，需从根本上调整临床医生使用和解读基因组学检测结果的方式，同时还需对检测技术进行严谨验证，并评估其诊断准确性与成本效益。
关于抗生素暴露-效应关系的研究表明，优化给药方案可降低患者死亡率。目前已有证据支持β-内酰胺类药物采用持续输注给药，但操作更便捷的延长输注方案，其疗效是否等同于甚至优于持续输注，尚未得到证实。此外，即便达到既定的药代动力学/药效动力学（PK/PD）目标，仍有部分患者对治疗无应答，或在治疗过程中出现耐药性。因此，亟需进一步研究以优化给药方案，尤其是针对危重症患者等特殊人群的方案。多组学技术——整合转录组学、蛋白质组学和代谢组学数据——有助于深入理解耐药机制，并为筛选具有协同作用的抗生素联合方案提供指导。目前，该多组学方法已成功应用于临床场景，助力优化具有协同作用的抗生素联合治疗方案。
另一重要研究领域聚焦于**特定菌株引发的细菌与人体免疫系统间的复杂相互作用。此外，对宿主-病原体相互作用的研究可能为脓毒症的个体化治疗奠定基础。例如，根据患者的免疫转录组学特征进行分层，可识别出最可能从免疫调节治疗中获益的患者，并预测其死亡风险。已有多项研究利用外周血白细胞转录组数据，依据免疫应答差异对感染性休克患者进行分层。
最后，非传统治疗手段的研发仍是当前研究热点，如噬菌体疗法、抗毒力药物或微生物组调节治疗。要充分发挥这些疗法的潜力，需建立涵盖多方参与者、覆盖全球研究场景的协作研究平台。表2汇总了关键研究领域。在此，我们希望以一个观察作为本节的收尾：临床中我们都曾遇到过这样的患者——即便接受了当前最佳治疗方案，病情仍未好转。这可能与脓毒症存在不同亚型有关，而针对脓毒症亚型的研究仍亟待深入开展。
重症感染所致的不良预后，以及多重耐药性的日益加剧，凸显了优化抗生素治疗的迫切需求。现有证据表明，合理使用抗生素可改善患者结局，而不当使用则会带来危害。 尽管快速诊断工具已取得长足进步，但尽早选用适宜的抗生素并给予充足剂量，仍是临床实践中的一大挑战。仅在感染性休克患者中，才应立即启动经验性治疗；对于其他情况，可先对患者进行审慎的临床评估、完善相关检查并复核微生物检测结果，再安全地决定是否启动治疗。在多学科会诊的支持下，对于培养结果为阴性且病情持续好转的患者，应考虑尽早停用抗生素。 临床用药应优先选择窄谱抗生素，并确保给药剂量准确。借助列线图（nomogram）和治疗药物监测（TDM）优化给药方案，可最大限度降低药物毒性。抗生素疗程应尽可能缩短，但在重症感染中，若感染源无法有效控制或患者恢复不完全，则需结合病原体种类、宿主情况及临床状态，通过多学科会诊制定个体化的最佳疗程。人工智能或可为未来的抗生素管理提供支持，但该技术仍需经过严格验证。
本综述未涵盖但至关重要的一点是：需通过“同一健康”（One Health）理念，采取限制动物源抗生素使用、避免抗生素向环境中扩散、改善全球卫生条件等措施，控制耐药菌在社区中的传播。最后，我们应铭记：为未来储备抗生素的最合理方式，是预防感染的发生，并将抗菌药物管理计划与完善的感染控制体系相结合。
路易·巴斯德（Louis Pasteur）曾言：“au lieu de s’ingénier à tuer microbes dans la plaie, ne serait-il pas plus raisonnable de ne pas en introduire ?”（“与其设法杀死伤口中的微生物，不如从一开始就避免让微生物进入伤口，这难道不是更合理的做法吗？”）。
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症 ICU.CN立场。
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