脓毒症是机体应对感染时免疫功能失调而引起的器官功能障碍 [ 1 ]，是威胁人类健康的重大公共卫生问题之一。目前脓毒症的治疗仍存在诸多问题，脓毒症的异质性是其在诊断和治疗上面临的最大挑战，导致这种异质性的并非单一因素，而是多层面因素复杂交织的结果 [ 2 ]。正因为这些复杂的异质性，导致单一生物标志物对脓毒症诊断的特异性和敏感性不足，针对单一炎症通路的靶向治疗在临床试验中屡屡失败。无论儿童还是成人，脓毒症异质性均为影响疗效、导致病死率居高不下的关键因素 [ 3 ]。为应对这一挑战，结合分子生物学和大数据技术对脓毒症进行精确分型，已成为精准医疗的未来方向 [ 4 ]。
目前脓毒症分型的术语尚无统一标准，常用的有临床表型、亚表型、内型等。Reddy等 [ 5 ]认为，表型指的是具有相同综合征或症状的一组临床特征；亚表型指的是具有相同表型患者中的一组共同的特征，如相同的临床表现、表达标志物、诊断结果等；内型指的是依据疾病特有的生物学机制进行的分型。本文对成人及儿童脓毒症分型的研究进展进行综述，以期为脓毒症的精准治疗提供新的思路。
1.1 临床表型
临床表型指生物体在特定环境下表现出来的所有可观察到的特征和行为，包括外貌、性状、功能和生理状态等 [ 6 ]。
1.1.1 基于临床常用实验室指标分型
（1）依据血小板减少的原因分型。血小板减少是脓毒症患者常见的实验室指标异常之一，与预后密切相关。Wu等 [ 7 ]将脓毒症相关性血小板减少分为 3 种类型：血小板消耗增多型、血小板生成减少型、血小板破坏增多型，并提出在针对原发病治疗的基础上，根据不同亚型选择不同治疗方案。如消耗增多型，可以通过血浆置换和重组人血管性血友病因子裂解蛋白酶（rhADAMTS13）治疗；而破坏增多型则主要选用免疫球蛋白、糖皮质激素等免疫抑制剂治疗。根据不同亚型选择不同的治疗方案，有助于实现对脓毒症患者的精准治疗。
（2）依据血清脂蛋白水平的分型。Guirgis 等 [ 8 ]根据脓毒症患者血清中高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1的水平，将其分为低脂蛋白型和正常脂蛋白型。其中低脂蛋白型患者表现为高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平降低、细胞间黏附分子-1水平升高、序贯器官功能衰竭评分（sequential organ failure assessment,SOFA)更高，预后差；而正常脂蛋白型则表现为胆固醇水平较高、细胞间黏附分子-1水平较低、SOFA 评分低，预后相对较好。
（3）依据凝血指标分型。Kudo等 [ 9 ]利用机器学习方法分析3 694例脓毒症患者的凝血功能指标，将其分为4种表型，其中Cluster dA型表现为严重凝血功能异常，如纤维蛋白原降解产物（fibrinogen degradation products，FDP）和 D-二聚体水平异常升高，器官功能障碍重，病死率高；Cluster dB型患者疾病严重程度与Cluster dA型患者相似，但FDP和D-二聚体水平中度升高，抗凝血酶活性低；Cluster dC和dD两种类型疾病严重程度较轻，可伴或不伴凝血功能障碍。研究进一步发现，重组血栓调节蛋白（thrombomodulin）在Cluster dA型患者治疗中有效，能显著降低 28 d 病死率及住院病死率，提示伴有高FDP 和D-二聚体的脓毒症患者可能为该治疗的优势人群。
1.1.2 基于临床指标的动态变化轨迹分型
脓毒症是一个动态演变过程，具有随时间变化的生理特点，单一时间节点的临床指标难以反映脓毒症患者的复杂状态，而基于临床指标动态轨迹的分型方法则显示出重要价值。
（1）基于体温的变化分型。发热通常被视为机体对感染或炎症的适应性反应，通过体温变化进行分型简单明了。Bhavani等 [ 10 ] 分析急诊入院的12 413例脓毒症患者连续72 h的体温变化，采用群组轨迹建模（group-based trajectory model）方法，将脓毒症分为4型，分别是高温快退型、高温慢退型、正常体温型、低体温型，其中低体温型具有“高龄-高合并症-低水平炎症标志物-高病死率”的特点，其院内病死率显著高于其他3型；高温慢退型患者最年轻，合并症少，但炎症标志物水平最高；高温快退型患者的病死率最低。该团队后续在脓毒性休克及金黄色葡萄球菌感染人群中的前瞻性研究 [ 11 ]，进一步证实了上述温度轨迹分型的稳定性，且提示其与细胞因子动态变化相关：低体温型患者血清促炎与抗炎细胞因子水平始终较低；而高温慢退型和高温快退型患者血清细胞因子粒细胞集落刺激因子、趋化因子配体2、白细胞介素（interleukin,IL)-10水平均较高；在两次检测间隔的24 h内，高温快退型患者血清多种细胞因子（IL-1RA、IL-6、IL-8、粒细胞集落刺激因子）水平较高温慢退型显著降低。
（2）基于血清降钙素原(procalcitonin,PCT)的变化分型。张少通等 [ 12 ] 利用成人脓毒症患者入院第1、3、5、7天的血清PCT的变化轨迹进行分型，确定了“中起点快速上升型”“低起点缓慢下降型”“高起点快速下降型”和“高起点缓慢下降型”这4种脓毒症表型。其中“中起点快速上升型”PCT起始水平居中，后快速上升，常伴有呼吸功能障碍；“低起点缓慢下降型”为基线型，PCT起始水平低，后缓慢下降，并发症较少；“高起点快速下降型”PCT起始水平高，后快速下降；“高起点缓慢下降型”入院时PCT起始水平高，后缓慢下降，常合并多器官功能障碍。生存分析显示，上述4型的病死率由高到低依次为“中起点快速上升型”“高起点缓慢下降型”“低起点缓慢下降型”和“高起点快速下降型”。该研究认为，结合PCT 数值与其动态变化轨迹可实现更准确的脓毒症风险分层，为临床预后评估提供依据。
（3）依据单核细胞人白细胞抗原DR（monocyte human leukocyte antigen-DR，mHLA-DR）的变化分型。mHLA-DR在抗原呈递及适应性免疫应答中发挥关键作用，是评估免疫功能的重要指标。Bodinier等 [ 13 ] 运用KmL 聚类法，根据成人脓毒症患者入住ICU后第1周mHLA-DR的动态变化，将其分为无改进型（表达持续低于4 000AB/C）、衰退型（表达从参考水平逐渐下降至 7 500AB/C以下）、改进型（表达逐渐增加至参考值水平）和高表达型（表达快速增加至参考值水平）4种类型。所有分型患者mHLA-DR的表达水平均低于健康人群。监测早期mHLA-DR的动态变化，有助于评估患者免疫功能状态，为指导治疗与判断预后提供依据。
（4）依据血清皮质醇的变化分型。冷斐等 [ 14 ]依据96 例成人脓毒症患者入院72 h内血清皮质醇浓度的变化，将其分为回落组（皮质醇由较高浓度逐渐下降）和稳定组（正常范围且波动小）两种类型。研究发现，相比稳定组，回落组入院时病情更重，SOFA评分、急性生理学与慢性健康状况Ⅱ评分及IL-8、IL-10等炎症细胞因子水平均较高，其28 d和90 d病死率也明显高于稳定组，提示血清皮质醇动态变化具有重要的预后评估价值。
1.1.3 基于病情严重程度和变化分型
（1）依据入院时器官功能障碍分型。Knox等 [ 15 ]依据脓毒症患者入院时的器官功能障碍特征，将其分为休克伴肌酐升高型、轻度多器官功能障碍综合征型、休克伴低氧血症及精神状态改变型以及肝病与凝血功能障碍型。对这些发生功能障碍的器官进行针对性的治疗，有助于改善患者临床结局。
（2）基于器官功能障碍动态变化分型。Xu等 [ 16 ]创新性地整合动态时间规整与层次凝聚聚类法，依据4 678例脓毒症患者入院72 h内SOFA评分的动态变化，识别出快速恶化型、延迟恶化型、快速改善型和延迟改善型4种表型。快速恶化型患者最少，SOFA评分持续上升，机械通气率及病死率均最高；快速改善型最常见，入院时SOFA评分最高，但迅速下降，虽合并感染性休克的比例最高，但预后最好；延迟恶化型入院48 h内SOFA评分先下降，但在随后24 h内上升；延迟改善型则入院时SOFA评分最低，后升高继而逐渐降低。该分型揭示了不同临床轨迹与预后密切相关，为早期干预提供了方向。
1.1.4 基于感染部位分型
Stortz等 [ 17 ]在外科脓毒症患者中，依据常见感染部位将其分为5型：腹型、肺型、皮肤/软组织型、血管型及泌尿系统型。其中，腹型脓毒症患者感染早，炎症、免疫抑制时间长，易发展至慢性危重病，预后差。肺型脓毒症患者多为医院获得性肺炎，免疫抑制不明显，预后较差。皮肤/软组织型和泌尿系统型脓毒症年轻患者多见，合并症较少，免疫抑制较轻，器官功能障碍恢复较快，预后好。血管型脓毒症患者多为老年男性，并发症多，远期结局最差。这5种表型在基线特征、宿主免疫反应及远期预后方面有明显差异，为预测外科脓毒症患者的预后提供了新思路。
1.2 内型
内型是指依据疾病特有的生物学机制而定义的一个患者子集，对疾病预测或预后评估均具有意义。
1.2.1 基于免疫特征分型
Zhang等 [ 18 ] 利用机器学习法分析了585例患者血液中的基因表达谱与生物信息数据，构建免疫模型并将脓毒症分为免疫麻痹内型和免疫活性内型，免疫麻痹内型患者28 d死亡风险更高（风险比为2.32，95% CI 1.53~3.46）。有研究表明，具有免疫抑制基因表达特征的患者可能受益于免疫调节治疗，如干扰素-γ、IL-7或IL-15等细胞因子或阻断可诱导 T 细胞死亡的受体 [ 19 ]。Cummings等 [ 20 ] 同样利用机器学习方法分析了288例脓毒症患者的14种可溶性宿主免疫介质，识别出病原体驱动的高炎症型及低免疫型，相比低免疫型，高炎症型表现为激活促炎性免疫反应（CD56 –/CD16 +NK细胞扩增）、T细胞衰竭以及代谢重编程（如氧化应激与缺氧诱导的代谢），患病率高，器官功能障碍更广泛，机体功能更差，30 d病死率也更高。
1.2.2 基于蛋白组学分型
Mi等 [ 21 ]的研究采用高通量串联质谱技术对1 611例脓毒症患者进行蛋白组学分析，分为SPC1、SPC2和SPC3 3型，SPC1型的血浆中免疫反应蛋白丰度较高，调节脂蛋白代谢与转运的蛋白水平相对下调；相比之下，SPC2型血浆免疫球蛋白丰度和B细胞信号通路蛋白含量较低；而SPC3型细胞因子浓度相对较低，表现为接近健康状态，预后最佳。
1.2.3 基于转录组学分型
Sweeney 等 [ 22 ]分析8个国家14个细菌性脓毒症转录组数据集（样本量不明），通过无监督聚类法筛选了33个基因构建分类模型，识别出3种内型，分别为炎症型、适应型和凝血型。炎症型表现出典型的固有免疫活化，促炎信号受体和模式识别受体表达增高以及补体活化等特征；适应型表现出典型的适应性免疫活化及干扰素信号活化，病情较轻且病死率较低；而凝血型则表现出显著的凝血障碍甚至弥散性血管内凝血的特征，患者平均年龄高、病死率高。该团队后续研究 [ 23 ]进一步揭示，由新型冠状病毒导致的病毒性脓毒症的表型分布与预后差异与上述细菌性脓毒症高度一致。
1.2.4 基于基因遗传学分型
Scicluna等 [ 24 ]的研究分析了306例脓毒症患者全基因组表达谱，识别出4种脓毒症分子内型（molecular response signatures 1-4，MARS1-4）。其中MARS1型表现为先天性免疫（Toll样受体、核因子-κB1）与适应性免疫（抗原呈递、T细胞受体信号）通路基因表达全面抑制，属免疫抑制型，28 d病死率最高，1年生存率最低；MARS2 型和 MARS4 型表现为高炎症状态；MARS3 型则主要表现为适应性免疫基因的上调。研究进一步筛选出包括 BPGM、TAP2在内的8个特征性基因，可用于 MARS 分型的临床预测。
2.1 儿童脓毒症的临床表型
2.1.1 基于临床大数据分型
脓毒症患儿往往临床表现多样，病情进展复杂，一手的临床数据能够帮助临床医生迅速做出反应，实施及时救治。
刘广建等 [ 25 ]对6 708例脓毒症患儿的临床数据应用机器学习，识别出4种亚型。其中亚型1为肌酐升高型，肾功能损害严重；亚型2为轻症型，占比最多，年龄最大，病死率最低；亚型3为血氧不足且精神状态不佳型，氧合指数、GCS评分最低，病死率最高；亚型4为肝功能受损型，总胆红素水平显著高于其他3组。该研究结合高年资PICU临床医生的先验知识和大数据分析方法，提升了分型的临床实用性，但其普适性仍需验证。
Aldewereld等 [ 26 ]对1 828例脓毒症患儿的临床数据进行分析，确定了5种表型：轻症低器官功能障碍型；原发性呼吸衰竭型；肝功能异常、血液功能紊乱及比其他类型更严重的炎症反应型；严重多器官功能障碍（即心肺衰竭、肾功能不全、肝损伤）及高病死率型；低体温合并呼吸衰竭型。该研究特别指出，患儿表型在发病前3 d内可能发生显著演变，提示第3天的表型可能具有更准确的预后预测价值。
此外，一项基于15 246例脓毒症儿童的研究，通过分析发病最初72 h内器官功能障碍的类型、严重程度及动态演变数据，识别出一种恶性临床亚群，其特征为持续性低氧血症、神经系统功能障碍（脑病）及休克。该表型在不同队列中具有良好的可重复性，并与不良预后独立相关（ OR=3.2，95% CI 2.1~4.8），但其稳定性和临床适用性仍需多中心研究进一步确认 [ 27 ]。
2.1.2 依据临床及常用实验室指标分型
Yehya等 [ 28 ]在191例危重脓毒症患儿中利用72 h体温轨迹分型，识别出与Bhavani等 [ 11 ]研究相似的分型结果：正常体温型、超热快分解型、超热慢分解型、低温型。其中低温型患儿比例最小，病情最危重，但其住院病死率与其他亚型无统计学差异，此点与成人研究不同。该研究进一步发现，在炎症指标方面，两种高热亚型的细胞因子和趋化因子水平最高且迅速下降，而低温型则表现为全面的低炎症状态。
Qin等 [ 29 ]基于404例脓毒症患儿的C-反应蛋白与铁蛋白的数据，将脓毒症分为A、B、C和D 4种表型，其中A型患儿年龄较小，既往健康，C-反应蛋白和铁蛋白最高，淋巴细胞和血小板计数最高；B型常需有创呼吸支持，且GCS评分最低；C型体温和GCS评分最高，通常合并呼吸衰竭，且淋巴细胞计数最低；而D型肌酐水平最高，器官衰竭数量最多，血小板计数最低。
2.2 儿童脓毒症的内型分型
2.2.1 基于炎症免疫特征分型
Wong等 [ 30 ]对10岁以下脓毒性休克儿童的基因表达谱进行研究，依据糖皮质激素受体信号传导及适应性免疫相关基因的表达特征，将患儿分为内型A与内型B两种亚型。结果显示，内型A组患儿的糖皮质激素受体信号传导相关的基因表达水平显著高于内型B组。进一步临床关联分析发现，在内型A组中，接受糖皮质激素治疗与死亡风险升高显著相关（ OR=4.1,95% CI 1.4~12.0）；而在内型B组中，未观察到糖皮质激素治疗与死亡风险之间的显著关联。这表明两种内型患儿对糖皮质激素治疗的反应具有异质性，提示基于内型分型可能有助于指导临床个体化治疗决策。Carcillo等 [ 31 ]识别出儿童脓毒症患者的3种主要内型：（1）免疫麻痹型：表现为持续免疫抑制（肿瘤坏死因子-α水平降低、淋巴细胞减少、HLA-DR 表达下降）；（2）血小板减少相关性多器官功能衰竭（TAMOF）型：表现为 ADAMTS13 活性降低，常伴凝血障碍与血栓性微血管病；（3）序贯多器官功能衰竭型：表现为肝功能衰竭后继发呼吸衰竭。该分型对治疗具有直接指导意义：免疫麻痹型患儿或可受益于粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子等免疫激活剂，而避免使用免疫抑制剂；TAMOF型则C5A 单克隆抗体和血浆置换可能为更优选择。
2.2.2 基于基因遗传学分型
刘爽等 [ 32 ]利用机器学习算法构建基于未折叠蛋白反应相关基因（ UPRGs）的儿童脓毒症预测模型，将儿童脓毒症分为3型，第1型（重症型）表现为 UPRGs 表达水平较低，中性粒细胞评分与 TGFB1基因（预测重度肺炎患者的重要指标）表达水平最高，特征基因为 WIPI、 CEBPB等。第2型（代谢型）主要富集在氨基酸代谢与蛋白质甲基化通路，特征基因为 MBTPS2、 EXTL2等。第3型（免疫应答型）主要参与T细胞介导的免疫应答等通路，特征基因为 PPP2R5B、 GSK3A等。此分型从分子层面揭示了儿童脓毒症的不同病理生理机制，为认识儿童脓毒症异质性提供思路。
3.1 有助于病情评估和预后判断
早期准确评估和治疗是改善脓毒症患者预后的关键。基于不同分型的临床和分子特征，可系统评估患者病情的严重程度，并通过监测临床指标及动态变化预测患者结局。这种分型指导下的风险评估，为后续治疗策略的制定提供了重要依据。
3.2 有助于推动精准医疗与个体化治疗
脓毒症病因多样，累及器官广泛，且患者间炎症反应、免疫状态、治疗效果差异显著。通过对脓毒症患者分型的研究，可避免脓毒症治疗“一刀切”的情况，制定更精准的治疗方案。例如，针对表型为持续性低氧血症、神经系统功能障碍（脑病）以及休克的脓毒症患者，氢化可的松联合白蛋白的辅助治疗可使其28 d生存率显著提高35.6%（ P=0.012） [ 27 ]。另一项针对55 169例社区获得性脓毒症患者的分析显示，δ型患者的住院病死率更高，且对早期集束化治疗和抗生素给药时间依赖性更强，延迟治疗会显著增加其死亡风险 [ 33 ]。分型指导下的个体化干预，不仅可提高治疗的有效性，还可减少不必要的治疗不良反应。
3.3 有助于优化临床试验设计
当前多数脓毒症临床试验存在重要局限，如未能充分考虑患者异质性，缺乏生物学分层。这些问题导致研究结果的可解释性受限，可能掩盖特定亚群患者的治疗获益 [ 33 ]。未来研究应结合分型理念，采用生物标志物引导的适应性设计，并通过多中心协作构建标准化分类体系，此举将增强试验结果的可靠性及外推性。
脓毒症的高度临床异质性是实现精准诊疗的核心障碍。近年来，分型研究逐渐从基于静态临床指标转向整合动态监测数据、基因组表达等多维度信息，为精准医疗提供了关键依据。尽管该领域已取得一定进展，但仍存在分型结果重叠、稳定性不足等局限；同时，当前分型多源于回顾性或单中心研究，其普适性尚需进一步验证。本综述未深入分析所纳入原始研究本身的局限性，此为本文不足之处，未来将予完善。
参考文献（略）
本文荟萃自，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症 ICU.CN立场。
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