区分:多粘菌素E和多粘菌素B

文章来源

Nation RL, Velkov T, Li J. Colistin and polymyxin B: peas in a pod, or chalk and cheese. Clin Infect Dis, 2014,59(1):88-94.

粘菌素和多粘菌素B:豆荚里的豌豆，或者粉笔和奶酪？

摘要

粘菌素和多粘菌素B在体外具有难以区分的微生物活性，但静脉给药有所区别。多粘菌素B作为活性抗生素直接发挥作用，而粘菌素作为非活性前药（粘菌素甲磺酸盐，CMS），需在体内转换。CMS必须在体内转化为粘菌素，这一过程缓慢且不完全。本文总结静脉使用两种药物的区别以及临床意义。

引言

革兰氏阴性菌耐药性不断增加、新抗生素研发缓慢，粘菌素(多粘菌素E)和多粘菌素的临床应用再次出现。这一古老的抗生素在20世纪50年代开发使用，最近对粘菌素和多粘菌素B的药理学认识有了实质性的提高。

鉴于粘菌素和多粘菌素B具有非常相似的化学结构和体外抗菌活性，认为二者等同不足为奇。但这种认识是肤浅的，在临床使用中，二者差异很大。本文回顾了粘菌素和多粘菌素B的临床相关药理学特征，并提出了一个问题:它们是相似的吗，是两个豌豆，还是粉笔或奶酪？

多粘菌素的化学结构和抗菌活性

粘菌素和多粘菌素B在肽环上仅相差1个氨基酸（在R2基团上，多粘菌素B为苯丙氨酸，而粘菌素为亮氨酸）。多粘菌素是通过发酵产生的，因此，它们是可能含有大约30种成分的混合物。

下图：多粘菌素的结构式

多粘菌素的化学性质是其发挥抗菌活性的关键。在生理状态下，多粘菌素解离并带有正电荷，可以与带有负电荷LPS脂质A相互作用。此外，多粘菌素具有疏水区域，最容易识别的是脂肪酰基链，这些区域能够与LPS的相应区域相互作用。鉴于上述两个特点，多粘菌素能够破坏细菌外膜，导致多粘菌素进入细菌体内。粘菌素和多粘菌素B具有非常相似的化学结构，它们对革兰氏阴性菌具有基本相同的抗菌活性。革兰氏阴性菌对这些抗生素产生耐药性的最常见方式是通过化学修饰或失去最初的多粘菌素靶点LPS，两种多粘菌素之间存在交叉耐药。尽管粘菌素和多粘菌素B在化学成分上有很多相似之处，但在给病人静脉注射的化学性质上有一个非常重要的区别。

多粘菌素B通常以硫酸盐形式使用，其直接具有抗菌活性。粘菌素以粘菌素甲磺酸钠盐(CMS)的形式静脉给药。CMS是通过对粘菌素进行化学修饰而产生的，其正电荷基团被生理ph带负电荷的甲磺酸部分所掩盖。因此，CMS本身缺乏抗菌活性，它是一种非活性前药，在给药后需要转化为粘菌素。很明显，静脉配制的CMS的成分在不同品牌之间存在差异，影响体内粘菌素形成的速度和程度。

世界各地多粘菌素的使用情况

在一些国家(如日本、南非)，临床医生无法获得两种多粘菌素。世界上的一些地区(如欧洲、澳大利亚)只有粘菌素(CMS)，而在其他地区(如美国、巴西、马来西亚和新加坡)，临床医生可以使用粘菌素或多粘菌素B。这些国家内，多粘菌素的使用情况也具有地区差异。例如，在美国，多粘菌素B似乎在纽约受到青睐，而CMS在全国其他地区的应用更为广泛。

粘菌素和多粘菌素的不同

如上所述，粘菌素作为其无活性前药粘菌素甲磺酸盐(CMS)给药，需要在体内转化为粘菌素，而多粘菌素B则直接给药。

CMS转化为粘菌素的过程是复杂的。前药CMS主要通过肾脏排泄清除。CMS的非肾清除途径之一是转化为粘菌素。

CMS转化为粘菌素的程度很低，特别是在肾功能良好的受试者中。在肾功能良好的情况下，CMS的肾脏清除优于CMS转化为粘菌素的清除。可以估计，在肾功能正常的患者中，不超过约20%-25%的剂量CMS转化为粘菌素。换句话说，为了在体内产生足够的粘菌素以达到所需的这种抗菌实体的血浆浓度，需要施用约4-5倍的CMS量。这种状况，使得粘菌素甲磺酸盐并不是很理想的前体药物。

下图：多粘菌素的代谢

CMS向粘菌素的转化存在较大程度的个体间差异。产品之间也存在代谢的不同。虽然在血液中循环的粘菌素在尿液中排泄的程度非常小，但给予CMS后尿液中的粘菌素浓度可能相对较高。这是CMS在尿路内转化的结果，CMS广泛通过肾脏排泄。

在20世纪50年代多粘菌素B的开发过程中，没有采用前药策略。因此，与CMS和形成的粘菌素的情况相反，多粘菌素B以其活性抗菌形式给药，配置更简单。与CMS形成的粘菌素一样，多粘菌素B在肾小球滤过后受到非常广泛的肾小管重吸收。因此，多粘菌素B主要通过非肾清除机制被清除，尿液浓度相对较低。

大量的粘菌素、多粘菌素B被肾小管重吸收，从而没能够从肾脏排泄出去。对于粘菌素来说，粘菌素甲磺酸盐大量被肾脏清除，小部分转换为粘菌素发挥活性。

两种多粘菌素的临床差异

多粘菌素结构差异影响血药浓度。对于静脉注射CMS来说，血浆中的粘菌素浓度上升缓慢。即使在治疗开始时使用CMS的负荷剂量，也可能需要几个小时才能达到可能有效的血浆粘菌素浓度。这种血药浓度的延迟上升，有可能影响预后。CMS向粘菌素转化的比率和程度都较低，尤其是在肾功能正常的患者中。在肌酐清除率高于约80 mL/分钟的患者中，不可能可靠地达到可能有效的形成粘菌素的稳态血浆浓度。事实上，在批准的CMS日剂量上限(300 mg粘菌素碱活性)下，大多数肌酐清除率>80 mL/min的患者血浆粘菌素浓度<2 mg/L。这是因为形成的粘菌素的表观清除率随着肌酐清除率的增加而增加，CMS到粘菌素的部分转化减少。鉴于肾毒性，不可能简单地增加CMS的日剂量来补偿低转化率。因此，CMS在肾功能正常的患者中维持(通过每日维持剂量)有效血浆粘菌素浓度方面存在显著的局限性。相反，由于多粘菌素B不是作为前药给药，因此可以使用静脉负荷剂量相对快速地达到所需的血浆多粘菌素B浓度。

其次，CMS/粘菌素与多粘菌素B的的使用需要考虑肾功能。虽然肾脏排泄只是形成的粘菌素清除的一个非常小的组成部分，但对于肾脏损害的患者，可能需要减少CMS的每日维持剂量。这是因为随着肾功能下降，导致CMS的肾脏清除率下降，每剂量CMS的更大比例可转化为粘菌素。因此，在肾功能减退的患者中，有可能给予次最大日剂量的CMS就可以达到很高的血药浓度。相反，由于多粘菌素B主要是非肾性清除，其清除率与肌酐清除率无关，因此，基于药代动力学的理由，肾功能减退患者不需要调整剂量。

第三，与多粘菌素B相比，CMS/粘菌素的药代动力学存在更大的个体间变异性。在给定的肌酐清除率和CMS的日剂量下，患者的稳态血浆粘菌素浓度可达到10倍的范围。如上所述，这几乎肯定是CMS作为前药效率低下的结果，以及不同批次药物之间有不同效果。但多粘菌素B不存在这种情况。

第四，CMS/粘菌素和多粘菌素B在尿液中可达到的活性抗菌浓度方面存在差异。CMS被广泛排泄到尿液中，然后在尿路内部分转化为粘菌素。因此，尿中粘菌素的浓度超过多粘菌素B所能达到的浓度，多粘菌素B和粘菌素本身一样，只在很小程度上排泄到尿中。

第五，CMS/粘菌素和多粘菌素B都有潜在的肾毒性。关于CMS/粘菌素或多粘菌素的肾毒性率，有许多文献报道，其中许多是相对较小的，非比较病例系列，差异很大，不可能用这样的研究来衡量两种多粘菌素的相对肾毒性。一个涉及41名患者的比较研究发现，二中多粘菌素的肾毒性类似。最近两项涉及大量患者的比较研究报道，多粘菌素B的肾毒性率低于CMS/粘菌素。在形成粘菌素的过程中，肾脏暴露于大量粘菌素，粘菌素在体内更广泛地循环，这可能是其肾毒性大的原因。

最后，由于这两种多粘菌素都是浓度依赖性抗生素，治疗窗口较窄，而且肾毒性是一种剂量限制性不良反应，因此，在可用的情况下，应进行治疗性药物监测(TDM)，以帮助优化个别患者的治疗。

结论

多粘菌素B似乎具有优越的临床药理学特征，在尿路感染中，粘菌素似乎更有优势。多粘菌素很可能在一段时间内仍然是我们治疗革兰氏阴性病原体的重要组成部分，因此必须最佳地使用它们，这就需要更多的高质量研究，来证实其效果。

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区分:多粘菌素E和多粘菌素B