我如何评估和治疗ICU患者血小板减少症

病例4：特发性血小板减少性紫癜（ITP）

病情介绍

      患者男性，46岁，既往ITP病史10年，因骑自行车摔伤致创伤性脑挫伤。入住ICU当日，血小板计数为11×10^9/L，而神经外科医师要求血小板计数达50 ×10^9/L 以控制出血。该患者的门诊病历记录提示既往血小板计数对类固醇激素和静脉注射丙种球蛋白反应良好。

治疗

       住ICU当日我们予以静脉输注4个治疗剂量的血小板浓缩液，目标将血小板计数提高至35×10^9/L以上。之后每2日静脉输注丙种球蛋白（IVIG）1g/kg体重，同时第一周内给予100mg 强的松。此外避免应用血小板抑制剂（例如非类固醇抗炎药物），未常规给予肝素预防血栓形成。接下来几天复查脑CT显示脑挫伤范围无变化，患者临床状况维持稳定。

     然而在第五天，患者发生了肺栓塞。此时查血小板计数为60×10^9/L。开始给予普通肝素，逐步增加剂量，使APTT首先达40s，后来达50s。这时心肺情况稳定下来，神经系统状况保持稳定。

讨论

    虽然ITP的发病率较低（3-5例/10万人口），但仍使得慢性ITP患者可能因致命性出血而入住ICU。但在成人ICU患者中ITP的发生仍是极为罕见的。因为ITP是一种自身免疫性疾病，以原来正常的血小板遭到免疫破坏为特征，免疫抑制为一线治疗手段。连续静脉输注IVIG 2g/kg体重大于2天，之后每日给予100mg强的松。这种治疗方式已经被证实可以使未经治疗的严重ITP成人患者的血小板计数增长最快。相比之下，血小板输注通常是无效的，但是大剂量血小板输注可以终止出血，甚至可以增加血小板计数，因此在合并致命性出血的ITP患者的一线治疗中除予以IVIG和类固醇激素外，大剂量输注血小板也被推荐应用。然而在这种情形下，常常需要5个治疗剂量以上的血小板才能控制出血。

       严重的血小板减少症，尤其伴有出血症状的，已被确定为包括药物预防血栓形成在内抗凝治疗的禁忌症。恶性肿瘤相关的血小板减少症患者可能合并多种疾病，有些合并症需要治疗剂量的抗凝药物治疗（例如，有症状的静脉血栓栓塞），一项尚缺少前瞻性的随机试验广泛采用这一方案，如果血小板计数降至50×10^9/L以下则抗凝药物减半使用，如果血小板计数降至30×10^9/L以下则应用预防剂量，如果血小板计数降至20×10^9/L以下即停用所有抗凝药物。和需要接受神经外科手术的颅内出血患者一样，ITP患者血栓形成的风险是增高的。 对于这些患者，与其他高风险情形相比较，血小板减少症本身不一定能够阻止血栓形成。在无急性出血时，尤其是血小板计数对治疗有反应，可以增加到20×10^9/L以上时，伴有血栓形成危险因素的ITP危重症患者应该接受预防血栓的药物治疗以减少急性血栓形成和肺栓塞的风险，除非有明显出血时。急性血栓形成需接受3个月治疗剂量的抗凝治疗，实际上大大增加了慢性ITP患者重大出血风险，除非在这一阶段血小板计数保持稳定于一个较高的水平（例如，受促血小板生成素受体激动剂的作用）。

病例5 药物诱导的血小板减少症

病情介绍

       患者女性，75岁，患有中风及右侧偏瘫，反复癫痫发作，吞咽困难及肺炎，需要行有创机械通气治疗。她接受了几种药物治疗，包括：抗生素、镇静剂、阿司匹林、预防剂量的肝素、利尿剂及抗癫痫药物。第7天，在左乙拉西坦及劳拉西泮基础上加用丙戊酸钠控制癫痫发作。10天后，血小板计数开始下降，其数值＜50×10^9/L（图3）。

治疗

       在一些缺少实验室检查或临床表现的脓毒症患者中，肝素诱导的血小板减少症（HIT）往往首先被怀疑。我们运用4T评分法（表2），提示4个方面（血小板计数减少＞50%=2分；血小板计数开始下降＞10天=1分；无血栓形成=0分；机械通气患者出现血小板减少并假设为其他因素所致=1分），其作为HIT的中间危险因素，但抗血小板-4因子/肝素免疫球蛋白G（IgG）酶联免疫测定阴性，则可以排除HIT。

       另一方面，已知丙戊酸钠可导致免疫及非免疫介导的血小板减少症（表3）。我们在继续应用其他药物的同时停用丙戊酸钠，血小板计数得到恢复（图3）。

讨论

     药物相关性血小板减少症是ICU患者血小板减少的常见原因，其中，药物诱导非免疫性血小板减少症（DTP）（例如，中毒性骨髓抑制）占其中绝大多数病例。除了HIT，药物诱导免疫性血小板减少症（DITP）的发生率明显低于DTP。与DTP形成对照，DITP患者的典型表现是血小板计数在1-2天内突然下降，往往是使用新药后5-14天出现，最低可低于20×10^9/L，其几乎都伴有皮肤粘膜出血。表3 总结了DTP及DITP典型机制及诱发药物情况。

      超过10%使用丙戊酸钠治疗的患者发展为DTP。老年、女性、大剂量丙戊酸钠以及血小板计数的基数值偏低与发生DTP的高风险密切相关。然而，丙戊酸钠也可以诱发免疫介导的DITP。对于DTP和DITP两者来说，停药是最重要的，也是常常是有效的。从那以后，血小板计数将开始恢复，但对于鉴别DTP和DITP并没有什么帮助。对于患者来说，血小板计数往往在停用丙戊酸钠后开始升高直至停药48小时，但对于DITP患者，血小板数量的回升往往需在停药5-7个半衰期之后开始（丙戊酸钠半衰期为5-7小时，即大约在50小时之后开始恢复）。血小板计数的下降相对缓慢，特别是最低值高于20×10^9/L，可与DITP相鉴别。

      如果一个DITP患者主要表现为出血症状，推荐静脉注射免疫球蛋白（1g/kg，连续2天）。在小鼠DITP模型中血小板计数的恢复是有争论的。然而，糖皮质激素往往是无效的。一旦发生致命性的出血，输注血小板浓缩液是可以考虑的。

       实验室对于药物依赖性抗血小板抗体的检测有助于诊断DITP。然而，这些检测方法仅仅在专业实验室里开展，通常不能用于指导急症治疗。相对于检测HIT抗体，检测其他DITP的敏感性偏低，而且，阴性结果不能排除诊断。实验室检测DITP抗体的临床相关性具有双重意义。首先，允许客观的确认药物不良反应（药物预警相关性）。其次，对患者的个体化治疗很重要（远期治疗避免使用某些药物）。我们并不能证明该患者具有丙戊酸钠依赖性血小板相关坑体，进而支持为非免疫机制。

病例 6 肝素诱导血小板减少症

病情介绍

       患者女性，79岁，几周前行冠状动脉支架后口服阿司匹林和氯吡格雷，出现了支架内血栓形成导致急性心肌梗死和心脏骤停。经过成功的心肺复苏和冠状动脉成形术后收住ICU。继续给予阿司匹林和氯吡格雷口服，并给予治疗剂量的普通肝素(UFH)。患者出现了心源性休克伴多器官功能衰竭，在入住ICU5天内血小板从326×10^9 /L降至 28×10 ^9/L（图4）。

讨论

      仔细分析血小板减少的过程有助于辨别各种原因。ICU患者血小板数量变化具有典型的双相性。在入ICU第2到4天血小板数量降至最低，然后恢复至正常基线之上（所谓的反应性血小板增多）。持续性或进行性血小板减少提示不断地消耗、出血或严重器官损害。而几天内血小板数量缓慢下降提示感染、败血症或骨髓毒性（抑制）。当患者在ICU治疗2周后，血小板数量在1到2天内快速下降考虑免疫介导因素，如HIT或DITP。

治疗

   最初的血小板减少可用疾病的严重性来解释。但当第5天血小板降至＜30×10 9/L时要考虑到鉴别HIT。4Ts评分为4分，HIT中等可能性（血小板减少数评2分，应用肝素与血小板下降之间的时间距为1分，无血栓形成0分，其他因素评1分）。4Ts≥4分时，HIT发生概率>25%。因此我们用达那肝素替换UHF作为抗凝剂，为了不增加出血风险，避免诱导HIT，我们开始使用预防剂量达那肝素，当HIT抗体检测高度提示HIT时升级为治疗剂量（通过酶联免疫测定法检测到强阳性的PF4/肝素抗体和肝素诱导血小板活化实验检测肝素依赖的血小板活化抗体，图4）。HIT抗体试验阳性提示HIT可能性（尽管部分HIT抗体试验阳性不一定发生HIT）。停用肝素7天后，血小板仅有中等程度上升，说明还有其他因素导致血小板减少（图4）。

讨论

      目前不清楚血小板活化PF4/肝素抗体阳性是血小板减少的原因还是仅现象，这些抗体在一些无血小板减少患者也能见到，尤其是心脏手术患者（>10%的患者有PF4/肝素抗体阳性）。肝素使用第5天血小板下降，据功能性阳性结果分析期望停用肝素后血小板计数能恢复，但急性HIT如无抗凝可能导致血栓形成风险，因此改为非肝素抗凝剂。

      HIT为免疫介导所致，通常发生在肝素使用后第4-15天。与其他DITP相反：（1）仅有10%-15%的患者血小板<20×10^9/L；（2）典型临床并发症是血栓形成而不是出血；（3）需要替代肝素使用无肝素抗凝剂；（4）HIT发作后抗体通常50-80天消失。当抗体检测不到时，在某些情况下如心脏手术，可以再次肝素暴露。如果血液中仍有血小板活化PF4/肝素抗体，HIT在再次暴露肝素后几小时内发生（所谓的快速发作HIT）。本例患者虽然几周前急性冠脉综合征使用过肝素，但是血小板2天后才开始下降，并不像快速发作HIT。

ICU患者血小板输注

         ICU患者血小板减少的主要问题是是否和何时输注血小板：

      治疗性血小板输注一般用于患者有出血或达到WHO标准中2级或者以上的出血症状（例如：鼻衄，血尿，呕血）的血小板减少患者。ICU许多血小板减少患者常伴有轻到中度的血小板功能障碍，与药物如抗生素和镇痛药、体外循环血小板活化，和脓毒症时血小板受体裂解有关。因此，出血症状是决定是否输注血小板的主要因素。而免疫介导的血小板减少（如，ITP和DITP）患者的血小板输注限于严重或威胁生命的出血。同样适用于HIT或TTP。

      由于缺乏前瞻性随机试验，关于ICU血小板减少患者（无论有或无DIC）或者血小板功能缺失，且未达到WHO标准中2级或者以上的无活动性出血患者是否需要预防性输注血小板尚不能明确。对于药物治疗所致的血小板生成受到抑制，伴有口咽粘膜自发性出血的ICU患者中枢神经系统出血或视网膜出血的风险增加，对于免疫介导的血小板减少患者应输注血小板。而免疫介导的血小板减少患者（如，ITP和DITP）输注高剂量IVIG更为适合。没有证据显示预防性输注血小板能改善患者的出血和死亡率，即并不能从中获益。我们认为对于有出血的症状的ICU患者应合理限制血小板输注，无论血小板计数多少。但最近专家推荐在严重脓毒症患者血小板≤10×10^9/L或者血小板≤20×10^9/L有显著出血风险时予以预防性输注血小板。

      有创操作前血小板输注问题目前仅有观察性研究。表4总结了有创操作前预防性输注血小板的推荐建议。

      另一个难点问题就是如何评估ICU患者输注血小板是否有效。通常输注1治疗单位血小板并不能使血小板上升至预期的15×10^9/L，可能由于基础疾病或者联合治疗（如，抗真菌药物的使用）导致血小板持续性消耗。输注2治疗量同型血小板通常能克服非免疫因素所致的血小板无效输注。如果血小板计数不能上升，应检测血小板反应性抗体（特别是HLA-I抗体），尤其是多次妊娠妇女。如果检测到高滴度HLA-I抗体，输注HLA-I相容的血小板浓缩液可升高血小板计数。抗人类血小板抗原的同种异体抗体阳性患者输注HLA匹配血小板仍无效。

总结

血小板减少症在ICU是很常见的。是疾病严重程度的一个敏感指标，与死亡率增加相关。确定根本原因是成功治疗的关键。当血小板损失和/或消耗时输注血小板是有益的，但是可能导致血管内血小板激活而加重病情。详细的病史和细致的体格检查是获得正确诊断的关键，一些实验室检查结果支持这些诊断，并结合临床情况可解释实验数据。