妊娠期高血压的治疗
一、目前对孕妇的血压控制目标
上表总结了已发表的关于妊高症诊断和治疗的指南建议。不同地区及组织之间的差异进一步表明了该领域的混乱，这可能使研究停滞不前。ACOG建议对子痫前期、持续收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg和慢性高血压且收缩压≥160mmHg或舒张压≥110mmHg的女性进行降压治疗，治疗目标为120-160/80-110mmHg。在国际上，大多数高血压协会支持更积极的降压方案，建议在血压≥140/90mmHg时开始治疗。ACC/AHA的治疗靶点130/80mmHg受到国际妊娠高血压研究学会（ISSHP）、加拿大高血压指南、国家健康和保健研究所和世界卫生组织的推荐。那么问题来了：为什么美国对于妊高症的诊断和治疗的阈值高于非孕妇人群，以及大多数针对妊高症的国际指南？
确定妊娠期降压治疗的最佳血压阈值和治疗目标需要在预防孕产妇高血压并发症和避免胎儿风险之间取得平衡。ACOG的指导方针至少受3个有争议的问题影响。首先是普遍的观点，基于小型研究，在没有其他心血管疾病风险的年轻女性中，在相对较短的妊娠期（4-9个月，取决于妊高症的类型），更严格的血压治疗方案对于即刻或长期健康获益不能量化。其次，有人担心降低母体血压可能影响子宫－胎盘循环，对胎儿健康和生长产生负面影响。第三，治疗选择有限，因为担心潜在的胎儿副作用，特别是降压药物的致畸作用。此外，国际指南之间的差异反映了制定它们的国家特定的背景。这种争论和推荐的差异阻碍了全球妊高症最佳管理共识的进展。
二、孕妇的血压目标：新数据、局限性和争议
有几个令人信服的理由支持降低启动降压治疗的阈值。首先，更积极的妊娠高血压治疗可以防止严重高血压的发展，这是得到随机试验的系统性回顾和CHIPS（妊娠高血压控制研究）的论证，其中严格控制的平均血压为133/85mmHg。虽然对血压进行宽松控制和严格控制的结果对比提示对子痫前期的发生率没有影响，但前一组显示血小板减少和肝酶增高的风险更高，这是病情严重程度的信号。此外，严格控制血压可能降低早产的风险。严重高血压作为结局的重要性一直受到质疑，虽然对CHIPS数据进行了探索性分析，结果表明，严重高血压独立且和子痫前期相似，是判断孕产妇和围产期不良结局的替代指标。这与高危人群尤其相关，如黑人女性，其发生高血压相关不良结局的风险很高。一项对患慢性高血压黑人女性的研究显示：与血压 ≥140/90mmHg的女性相比，孕20周之前使用降压药，并且血压控制＜140/90mmHg，可能降低并发子痫前期和小于35周早产的概率。此外，与较高血压（≥140/90mmHg）相比，妊娠期间较低的血压（<140/90mmHg）与子痫前期（包括有严重表现的子痫前期）和早产发生率低相关。这些最新研究报道的高血压治疗中子痫前期的发生率更低，与以往大多数研究表明高血压治疗不能预防子痫前期形成鲜明对比。患有慢性高血压和妊娠期高血压的女性之间是否存在差异尚不清楚，需要前瞻性的、充分有力的研究给出答案。基于回顾性研究的结果，其中一项显示了严格控制血压的好处，另一项表明非妊娠状态下的恶性/未控制高血压的患者大脑中有类似于子痫的变化，美国的一个大型的随机对照试验，CHAP项目（慢性高血压和妊娠），正在比较两种方式的结局，它们分别是给予降压治疗的慢性高血压孕妇并维持血压<140/90mmHg和未接受降压治疗，除非血压≥160/105mmHg。
其次，有证据表明，子痫前期的神经系统表现（头痛、视觉障碍、癫痫发作）的病理生理学与可逆性脑白质后部综合征相似。与非怀孕的受试者相比，患子痫前期的女性可能更容易发生严重的神经系统后果，如收缩压较低时（如：150–170mmHg）的脑出血，因此，增加将血压降到当前目标以下（如<150/90mmHg）的可能性，可能预防这些罕见但具毁灭性的后果。
第三，对妊娠期非严重高血压进行治疗（如血压140-155/90-109mmHg），可以延长没有其他子痫前期严重表现孕妇的孕周。
第四，ACOG指南建议对子痫前期患者在血压接近160/110mmHg时才进行治疗。他们还建议，当子痫前期患者出现严重临床表现，包括无法控制的高血压≥160/110mmHg，即便是孕周<34周，应立即终止妊娠，除非患者和新生儿能够得到高水平的重症监护。降低治疗阈值可以及时控制血压，避免通常导致早产和相关并发症的紧急分娩。
第五，经典的观点认为，没有其他心血管疾病（CVD）危险因素的年轻高血压女性在妊娠期间不给予降压治疗的短期风险较低，这种观点受到当前首次妊娠高龄和CVD风险增高的流行病学和人口统计学趋势的挑战。这可能也与多次妊娠的女性有关，她们怀孕及哺乳会持续数年，因而无法控制高血压。此外，现代生育技术可帮助那些有导致CVD风险升高病史的女性怀孕（如糖尿病、慢性肾脏疾病和多囊卵巢综合征）。在高收入国家，存在的慢性肾脏疾病和心脏病的孕妇比例分别为3%和1%-4%。因此，一些指南支持对这些女性进行更积极的降压治疗。
最后，有大量证据表明，妊高症与即时并发症和产后并发症（如急性心脑血管疾病）以及未来母体血管性疾病的风险增加有关。在妊娠期间更好地管理血压是否能降低产后即刻高血压并发症的发病率尚不清楚。传统的CVD危险因素（如肥胖、高血压、糖尿病、血脂异常）与妊高症风险增加有关，即使调整了这些因素，妊高症和未来CVD、肾脏疾病和血管性痴呆之间的联系仍然存在。据估计，约2/3的妊高症相关CVD风险是由已确定的危险因素介导的，其余部分可以用妊高症特异性的发病机制来解释。非严重高血压的治疗是否有助于预防妊娠和产褥期以后的长期发病率仍有待证实。此外，还需要证据来澄清人们对所观察到的情况的担忧，CHIPS研究发现，相对于宽松控制血压的对照组，严格控制血压组的小胎龄风险增加且早产率降低，尽管上述差异没有统计学意义。药物相关胎儿畸形的风险、对后代的长期神经发育影响，以及降压药物类别对这些结果的不同影响都是需要进一步研究的领域。
鉴于非妊娠患者高血压领域的新进展支持较低的血压治疗目标，以及来自更大规模妊娠临床试验的新数据，该团队支持继续进行研究，以确定启动降压治疗的时机和治疗靶点对于母胎安全及获益情况是否和非妊娠患者相似。在等待更多确凿数据和试验完成的同时，我们支持让患者参与决策，使其在知情的情况下共同决定对于非严重高血压的治疗目标是否与非妊娠患者相似。比较合理的做法是通过特别关注与高血压不良结局有关的危险因素（如先前存在的心脏病或肾病、肥胖症和黑人种族），来进行个性化治疗。
三、降压药物
广泛公认的初始降压一线药物是拉贝洛尔或甲基多巴。有些组织支持使用硝苯地平作为初始的药物。在没有拉贝洛尔的国家（如德国），可以考虑使用β受体阻滞剂，如美托洛尔或心得平。这些治疗方案是基于小型的个体试验，并被美国国内和国际临床实践指南所提倡。所有针对各种类型妊高症的随机试验进行的系统综述都没有找到确切的证据表明一种药物比另一种药物更可取。然而，在一项单独的网络荟萃分析中，特别是对慢性高血压的治疗，阿替洛尔与胎儿生长受限相关，特别是长期使用。这些数据与一些使用β受体阻断剂（包括拉贝洛尔）治疗相关的观察性研究相冲突，尽管这些作者不一定要根据治疗适应症和孕产妇疾病的严重程度进行调整。这些相互矛盾的数据强调了需要更多的胎儿和新生儿数据来说明目前常用降压药物的安全性。
许多临床试验比较了各种短效降压药物在妊娠期急性、严重高血压的使用情况。最常用的是经胃肠外给药的肼苯哒嗪和拉贝洛尔，以及口服硝苯地平（短效、中效和长效）。一项科克伦综述得出结论认为，这些药物在安全性和有效性方面具有可比性，并建议专业人士根据对特定药物的经验和熟悉程度进行选择。大多数严重高血压病例可以通过专业协会推荐的剂量和方案成功控制。在资源贫乏的国家，有报告记录了口服拉贝洛尔、中效硝苯地平和甲基多巴成功治疗急性严重高血压。其他药物可以被考虑用来治疗顽固性高血压，包括尼卡地平、可乐定和速尿，虽然它们还没有被广泛研究。值得注意的是，利尿剂作为非孕妇高血压治疗的主要方法，并不经常用于孕妇。这一观点主要来自早期研究，提示子痫前期女性血容量减少，利尿剂可能进一步加重血容量减少，促进反应性血管收缩。然而，较早的研究表明它们在妊娠期具有良好的安全性，最近的指南已经承认，对于患有盐敏感的慢性高血压或慢性肾病且伴有肾小球滤过率降低的女性，利尿剂可能是安全的，尽管剂量可能较小。最近的研究表明，它们可能对产后高血压特别有效。
一项针对宫内降压药物暴露和胎儿不良结局研究的系统综述强调了关于妊娠期降压药物安全性的现有数据还存在着局限性。47项研究中只有5项被认为是高质量的，很少有研究报道与血压正常未经治疗的女性相比，接受治疗的女性产生不良结局（包括先天畸形在内）的概率会增加，即使是同一种药物，观察到的影响也不一致。此外，在未经治疗的高血压女性中也报道了类似的不良事件，从而得出结论，大多数降压药物致畸作用是微弱的。
尽管妊娠前三个月药物暴露引起了人们对结构性畸形的担忧，胎儿的中枢神经系统在整个妊娠期发育，并可能在任何时间暴露而受影响。然而，由于缺乏相关的高质量研究，目前还不能对儿童的长期研究结果得出确切结论。尽管阿替洛尔应谨慎使用，但甲基多巴、硝苯地平或阿替洛尔均未发现有对神经发育的不良影响。根据重要协变量调整的注册数据确定这是子痫前期本身的影响；通过对15岁和15岁怀孕儿童进行的标准化运算测试，发现其对分数影响很小。此外，通过对高血压患者未治疗组和治疗组的对照分析发现，接受拉贝洛尔和甲基多巴治疗的女性，她们的孩子智商评分相似。小型临床试验和观察性研究表明，氨氯地平、可乐定和噻嗪类利尿剂在妊娠期可能也是安全的。人们也普遍认为，所有的肾素－血管紧张素系统抑制剂在妊娠期间都应避免使用，特别是在妊娠中期和晚期，阻断胎儿肾素－血管紧张素系统可明显干扰肾脏的发育和功能。鉴于宫内降压药物暴露后胎儿安全性数据不理想且经常相互矛盾，今后还需要设计更好的、精心控制的试验，并且注意短期和长期的母胎结局。
产后筛查
包括ACOG、国际妊娠高血压研究学会、欧洲心脏病学会和美国心脏协会在内的国际指南，强调需要对有子痫前期病史的女性进行适当的产后筛查和控制心血管危险因素。然而，缺乏研究证明其疗效，并且对有子痫前期病史的女性进行咨询和干预的有效性阻碍了指南的发展。由不同的指导方针提出的建议是模糊的和含糊不清的。需要随机试验来评估对那些只有妊高症病史作为危险因素的女性进行早期药物治疗的潜在的长期心血管获益，这些药物包括他汀类、阿司匹林或肾素－血管紧张素受体阻滞剂。针对肥胖、高血压和血脂异常的生活方式干预是良好的临床实践。还需要进行研究来证明这些干预措施对育龄妇女的有效性。
多学科团队合作
妊娠期高血压疾病的种族差异
美国的孕产妇死亡率是高收入国家中最高之一，每10万活产婴儿中有18个孕产妇死亡。在美国，种族之间孕产妇健康差异大到不可思议。2016年，每10万名活产婴儿的孕产妇死亡率：白人女性13例，美国印第安人和阿拉斯加土著女性30例，黑人女性41例，这些数据与中等偏上收入国家相似。除了黑人、美国印第安人和阿拉斯加土著女性具有较差的健康问题的社会决定因素外，美国医疗保健系统中还存在隐性的种族偏见，对于这部分女性，孕产妇严重疾病的发病率管理一直更差。妊高症对黑人、美国印第安人和阿拉斯加土著女性的影响不均衡，主要是因为CVD危险因素的总体普遍性较高，但也有证据表明，生物学因素（如特定的基因变异）可能会增加黑人女性患子痫前期的风险。此外，黑人女性与子痫前期相关的严重发病率和死亡率更高，而对于西班牙裔女性来说，妊娠的结局往往优于那些风险相似的黑人或白人女性。
研究必须包括来自所有种族群体，特别是黑人妇女的足够数量的参与者，以解决孕产妇健康差距，并为政策和临床实践提供信息。我们支持开展针对预防妊娠期高血压疾病和心血管疾病共同危险因素的研究，以及那些旨在改善产前和产后结局的研究。
总结和展望
有证据表明，对任何类型的妊娠期高血压疾病进行降压治疗都可以使降低严重高血压的发病率降低一半。对一些人来说，如果不是很多的话，这就足以决定在实践中倾向更积极的治疗。这对于资源不足、应对高血压急症和紧急情况能力低的区域特别重要。在高收入国家中，美国是与高血压相关的孕产妇死亡率最高的国家之一，而且因心血管疾病和脑血管意外而造成的孕产妇发病率和死亡率也在不断上升。比目前ACOG提出的治疗阈值更低的阈值有可能减少严重的高血压终末器官并发症。CHAP试验进一步探讨了妊娠期短暂的轻至中度高血压对母亲无害的观点，这个试验将观察扩展到早期对慢性高血压女性的试验，研究表明，降压治疗后血压正常化对胎儿生长或神经发育结果没有不利影响。根据现有的数据，考虑到其他风险因素，推荐个性化的治疗。未来的临床试验应解决有关最佳血压治疗阈值的问题，并应充分评估不同血压指标对母体和胎儿/新生儿结局的影响。值得注意的是，当妊高症使用较低的ACC/AHA诊断阈值（收缩压≥130mmHg或舒张压≥80mmHg）进行重新分类时，结果表明，使用较低的妊高症诊断阈值可能更好地识别有发生子痫前期风险的女性和有胎儿/新生儿不良结局风险的妊娠女性。
由于产后不用担心降压治疗对胎儿的影响，所以需要进行研究来确定产后充分的降压目标，在这一时期孕产妇发病率和死亡率很高，产后住院时间延长和再入院对卫生保健资源和分娩经历有重大影响。
降压治疗、预防子痫发作和及时分娩并进行密切的胎儿监护是目前对子痫前期女性主要的治疗原则。任何一种广泛使用的降压药物的优越性还未得到证明，联合治疗的方案也没有得到测试。尽管一种“所有人都可用的药物”的想法在许多情况下都是可行的，但是通过患者偏好、年龄、种族、心率、在家或医院测量的血压变化，或更详细的血流动力学评估而制定的更加个性化的方案，或许能更有效地保护女性，使其避免发生高血压妊娠并发症和可能的妊娠后心血管疾病后果。这是一个学科交叉的领域，要求及时和最佳地识别和降低心血管风险，育龄期女性主要由妇产科专家诊治，直到后来才由内科医生和心脏病专家诊治，根据AHA/ACOG建议，应鼓励这些专业之间进行密切合作。正在进行的针对致病途径的研究有可能识别出新的生物标志物和新的针对子痫前期基本机制的治疗方法。
最后，在全球范围内，循证医学共识的诊断和治疗阈值（如≥140/90mmHg）、目标（维持<140/90mmHg）以及长期心血管疾病风险评估，需要一些妊高症专用的术语来促进该领域的进展，确保全球所有女性在孕前、孕期和产后都得到最佳的护理。今后的准则应避免将陈旧的、未经证实的观点纳入其中，从而使女性在妊娠期间和整个女性生育周期中的健康状况得到改善。
本文荟萃自公众号：维则君，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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