急性呼吸窘迫综合征：病因、病理生理学和表型（2022 01）
编者按：这篇文章厉害了，这是三篇关于急性呼吸窘迫综合征的系列论文中的第一篇（论文3篇发表在《柳叶刀呼吸医学》系列中），发表于2022年9月4日，The Lancet.
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种常见的由弥漫性肺部炎症和水肿引起的急性呼吸衰竭的临床综合征。ARDS可由多种原因促成。ARDS的病理生理复杂，涉及到肺及全身损伤、炎症和凝血的多个重叠和相互作用通路的激活和失调。机械通气可导致肺损伤和炎症的反复。解决炎症是一个协调的过程，需要下调促炎途径和上调抗炎途径。临床综合征的异质性，以及生物学、生理学和放射学，已经越来越多地认识并纳入表型的识别。一种精确的医学方法，可以改进对更同质的ARDS表型的识别，这应该有助于进一步理解其病理生理机制以及不同患者之间的差异。
引言
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种弥漫性肺部炎症和水肿的临床综合征，通常会导致急性呼吸衰竭。2016年，10.4%的重症监护病房住院患者中发现了ARDS。在COVID-19大流行期间，由于ARDS的发病率的急剧上升，全球对ARDS的认识有所提高。这篇系列论文描述了目前对ARDS的病理生理学的理解，并总结了在这种高度异质性的临床综合征中识别更同质的表型新进展。（编者按：大家对ARDS临床分型及认识高度不同，希望能在表型分型上统一认识。）在本系列文章中的另一篇论文中综述了ARDS的诊断和治疗。
诱因
ARDS的传统病因
ARDS可由多种原因诱发，包括感染性和非感染性因素；这些因素可直接因局部炎症损伤肺部，或间接因全身炎症和损伤介质损伤肺部（图1）。
图1：急性呼吸窘迫综合征的病因
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）可由间接、肺外或直接的肺部损伤引起。ARDS最常见的肺外危险因素是脓毒症、胰腺炎和创伤，而肺炎和吸入性是最常见的肺部危险因素；在所有的危险因素中，肺炎（非肺脓毒症）是最常见的。
脓毒症是ARDS最常见的原因，由多种病原体引起的肺脓毒症和非肺脓毒症均可导致ARDS，其中肺脓毒症（即肺炎）是最常见的原因。在非感染性原因中，胰腺炎、胃内容物吸入、严重创伤伴休克和多次输血是最常见的。虽然不是导致ARDS的具体原因，但一些暴露会增加诱发ARDS的可能性，包括饮酒、吸烟和暴露于环境空气污染物。血液制品的输注可导致ARDS（即输血相关的急性肺损伤），又可增加刺激因素设置的风险。遗传异质性也可能增加风险，但大多数确定的变异不常见，归因风险很小。在更常见的遗传变异中，触珠蛋白变异Hp-2，在欧洲血统的人群中，其等位基因频率约为60%，与脓毒症中发生ARDS的风险增加相关。值得注意的是，大多数关于ARDS发病原因的研究都是在患者主要是欧洲血统的高收入国家进行的；其他原因可能导致其他地方的ARDS发病率。
新发病因
自2000年以来，引发ARDS的疾病模式发生了改变。由于机械通气、晶体复苏和输血策略的改变，作为ARDS的刺激原因的创伤性损伤已经减少。2018年，电子烟和电子烟相关的肺损伤成为ARDS的一个新原因，主要影响电子烟和其他蒸发物质的年轻健康使用者。药物诱导的ARDS可由多种药物引起；化疗药物通常涉及，包括检查点抑制剂在内的免疫疗法是急性肺损伤的日益原因。自第一次描述ARDS以来，病毒性肺炎已被认为是一种病因。但更有可能导致ARDS的菌株会周期性地出现。这些病毒包括SARS-CoV（2003年）、H1N1流感（2009年）、MERS-CoV（2012年），最显著的是SARS-CoV-2病毒（2019年）导致COVID-19大流行，截至本报告，该大流行已导致全球至少600万人死亡，其中大多数是通过ARDS造成的。
病理生理
ARDS的病理生理复杂，由于ARDS动物模型的固有局限性和人类机制研究的挑战，特别是在急性危重症期间的挑战，我们的理解不完全。ARDS的机制包括在肺和全身对多个重叠和相互作用的损伤反应通路、炎症和凝血的激活和失调。重要的是，这些途径是宿主对感染或损伤的正常反应为核心，但过度和弥漫性激活有害。肺与全身受累的程度以及个体患者中特定通路参与的程度可变，并有助于ARDS的临床和生物学异质性。本文的后半部分讨论了通过表型来减少ARDS异质性的方法。
肺的典型病理发现是弥漫性肺泡损伤，尽管它仅在约45%的临床诊断为ARDS的患者的死后肺标本中被发现。弥漫性肺泡损伤的特征是中性粒细胞性肺泡炎和透明膜沉积。尸检系列的其他病理结果包括双侧肺炎，和较少见的情况，如弥漫性肺泡出血。在弥漫性肺泡损伤中，透明膜是富含纤维蛋白的蛋白质沉积物，在实质上皮性肺损伤区域沿剥脱的肺泡基底膜形成。超微结构研究已经清楚地描述了肺上皮和内皮损伤在ARDS中的重要性，确定肺泡-毛细血管屏障损伤在ARDS的病理生理学中起着关键作用。然而，ARDS的组织病理学模式的流行程度尚不确定，因为肺活检只在选定的非溶解性ARDS的情况下进行，而尸检结果仅代表了不能存活的少数严重疾病患者。在大量急性ARDS患者中还没有全面的组织病理学发现。
肺的上皮和内皮屏障的损伤
肺泡-毛细血管屏障由薄层的肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞组成；这些层次仅由一层薄薄的基底膜分开，以促进气体交换。肺泡-毛细血管屏障两层的损伤是ARDS的典型特征，直接导致其特征性的生理异常（图2）。
图2：肺泡-毛细血管屏障的损伤
(A)正常的肺泡-毛细血管膜是一个阻止肺泡水肿发展的屏障。随着从轻度(B)发展为严重损伤(C)，肺泡-毛细血管屏障变得更具通透性，导致肺泡水肿。ENaC=上皮钠通道。PMN=多核细胞。RBC=红细胞。
肺泡上皮由一层紧密的扁平肺泡上皮I型细胞和肺泡上皮II型细胞组成。肺泡上皮损伤的严重程度是ARDS患者生存的一个重要决定因素。在ARDS中，肺泡上皮损伤的严重程度可能有所不同。损伤范围包括粘附分子表达的上皮细胞激活、促炎和促凝途径的激活，细胞间连接损伤导致的细胞旁通透性小幅增加，或上皮细胞明显坏死，肺泡基底膜脱落（图2）。紧密的肺上皮屏障的损伤促进肺泡泛滥，损害肺泡上皮的液体运输，这是维持肺泡内干燥空气的正常机制。对II型细胞的损伤可能会损害表面活性剂的产生；表面活性剂也可以被肺泡淹没而灭活。由于肺上皮细胞的坏死和细胞内内容物的泄漏，与疾病相关的分子模式被释放到空气中，从而放大促炎信号。伴随的肺上皮糖蛋白和覆盖肺泡表面的糖胺聚糖和蛋白聚糖的损伤和脱落也是促炎的。肺泡上皮的激活和损伤也会导致抗凝血分子的脱落和组织因子从肺上皮释放到肺泡腔中。这些变化有利于肺泡内纤维蛋白的形成，从而驱动透明膜的形成。肺泡上皮细胞是抵御病原体的重要屏障，可分泌表面活性剂等抗菌蛋白A和D。因此，上皮细胞损伤也会增加继发性感染的易感性。毛细血管内皮形成循环血细胞和血浆之间以及肺间质和空气空间之间的屏障。肺内皮损伤是ARDS的一个关键特征，其特征是内皮细胞之间的间隙的形成，粘附分子如p-选择素和e-选择素的上调，以及内皮损伤介质如血管生成素-2。多种刺激可触发内皮损伤，包括循环病原体或其产物、内源性疾病相关分子模式、促炎细胞因子和无细胞血红蛋白。对肺上皮的严重损伤也会引发对肺内皮的损伤。虽然其机制尚不清楚，但肺上皮细胞和内皮细胞之间的直接细胞间通信和活性氧的转移可能起到了作用。与肺上皮一样，内皮被糖蛋白覆盖，很容易损伤和脱落，暴露出粘附分子，有利于水肿的形成。内皮损伤导致内皮表面抗凝分子如血栓调节蛋白和内皮蛋白C受体脱落，促凝分子表达上调，有利于微血管血栓的形成。
肺泡-毛细血管屏障损伤的生理后果
肺上皮和内皮屏障的损伤有直接生理后果，这是ARDS中气体交换、呼吸工作和放射学表现的典型变化（表1）。
由于肺内皮和上皮屏障从血管系统渗漏到气腔，肺通透性增加，导致肺泡水肿。肺泡上皮液的正常运输机制的破坏进一步加剧了肺泡水肿，肺泡上皮液通常会将肺泡水肿注入间质，然后再吸收进入循环，并通过淋巴管清除。肺泡水肿的主要后果包括由于通气/血流比值失调和分流导致的气体交换严重损害，表面活性剂失活导致微肺不张和呼气末肺泡塌陷，肺顺应性降低，需要更高的吸气压力和增加呼吸功。肺内皮上促凝通路的激活可导致肺微血管血栓形成，从而增加死空间；死区通气的增加会导致严重的气体交换损伤，并与ARDS中较高的死亡率相关。微血管血栓形成和对微血管床的严重损伤可导致肺动脉高压和急性右心室功能障碍，这两种情况都会导致不良的临床结果。
肺和全身炎症
局部和全身急性炎症都是ARDS的显著特征，导致肺泡上皮和内皮损伤。嗜中性粒细胞通常不存在于健康的肺泡中。在ARDS过程的早期，中性粒细胞从肺血管系统迁移到空域，可以释放各种有害介质，包括活性氧、蛋白酶和促炎脂质衍生介质，如前列腺素和白三烯。由DNA、组蛋白和蛋白酶组成的中性粒细胞外陷阱在这些病理生理过程中也被释放到空气中，并通过激活NRLP3炎症小体来增加炎症，启动了白细胞介素-1β和白细胞介素-18的局部释放。中性粒细胞的聚集主要由组织驻留细胞和被招募的巨噬细胞完成。巨噬细胞模式识别受体结合疾病相关或病原体相关的分子模式，激活巨噬细胞到促炎表型，导致释放促炎细胞因子和中性粒细胞趋化剂，如白细胞介素-8。肺上皮细胞也可以释放中性粒细胞的趋化剂。中性粒细胞主要通过毛细血管壁进入肺，响应趋化梯度，在内皮细胞和肺泡上皮细胞之间的细胞旁移动，这些通路似乎是受间质成纤维细胞调节的，尽管也观察到胞吞作用。除了巨噬细胞，目前的证据表明，一系列免疫细胞，包括淋巴细胞亚群和树突状细胞，以及细胞因子网络，调节ARDS的肺泡内炎症。除肺部炎症外，全身性炎症在ARDS患者中也很常见，可能是ARDS患者发生非肺器官功能衰竭的常见原因。肺和肾脏、大脑等其他器官之间的相互作用也可能导致非肺器官功能障碍；肾脏和脑损伤都与ARDS的短期和长期预后较差有关。
机械通气在肺损伤传播过程中的作用
认识到机械通气治疗ARDS有助于肺损伤和炎症的循环，已经彻底改变了对ARDS患者的护理。在实验研究中，对高容积和高压力的正常肺进行通气可诱导急性肺损伤，从而复制ARDS的病理生理特征。在实验环境中，机械通气也会加重肺损伤，增强炎症和水肿。这一点现在在人类ARDS中得到了很好的证实，高潮气量或高吸气压力或两者都可以通过一个称为呼吸机诱导或呼吸机相关肺损伤的过程加重急性肺损伤。
呼吸机诱导的肺损伤的几种机制已被描述。考虑到肺内损伤的区域异质性，和机械通气对肺施加的应激源的区域变异性，呼吸机诱导的肺损伤的不同机制可能同时影响肺。容积损伤和气压损伤在生理上耦合，是指由过度扩张和经肺压力升高引起的肺损伤。在ARDS中，容积损伤和气压损伤是由于损伤肺顺应性降低和ARDS中肺泡实变的不均匀性，导致一些区域，通常是依赖区域，不能参与肺泡通气。在ARDS中，只有一小部分肺实质参与肺泡通气，这一概念被称为婴儿肺。虽然呼吸机诱导肺损伤的概念侧重于机械通气的损伤作用，但同样的损伤途径可能被强烈的自发吸气激活，在非常负的胸膜压力的基础上产生升高的经肺压力。
在细胞水平上，肺上皮的重复循环拉伸激活了细胞因子和趋化因子的产生的机械敏感的促炎途径。循环拉伸可导致上皮细胞之间的间隙的形成，细胞脱离基底膜，和细胞死亡。在呼吸机诱导的肺损伤的实验模型中，肺内皮细胞和上皮细胞均表现出拉伸诱导的胞质钙振荡，这改变了肺泡ATP的产生。机械性拉伸也会损害肺泡上皮液体的运输。呼气末肺泡塌陷导致肺泡的重复打开和关闭也会损伤肺。这种形式的呼吸机诱导的肺损伤，称为肺功能障碍损伤，是由于肺泡水肿的产生导致正常表面活性剂功能丧失和失活。重复的肺泡的打开和关闭被认为是将远端空气空间暴露于高剪应力，加重肺损伤，导致肺上皮直接机械损伤。呼吸机引起的肺损伤也可能产生全身性的后果。促炎细胞因子和趋化因子通过损伤性机械通气在损伤的肺中进一步增强，可进入体循环，导致全身炎症反应和非肺器官衰竭。在高容量和高压力下进行机械通气也会增加胸腔内压力。由此导致的心脏充盈损伤可减少心输出量，并引起低血压和休克。
缓解、修复和纤维化
ARDS的缓解是一个多方面的过程，包括炎症细胞和细胞因子的清除，肺泡水肿的清除和肺泡-毛细血管屏障的修复（窗格1）
窗格1：在急性呼吸窘迫综合征的解决中恢复稳态的途径
炎症的缓解
•中性粒细胞凋亡和清除清除空气中多余的中性粒细胞
•肺泡巨噬细胞的表型从促炎转变为抗炎
•肺淋巴细胞群转向t调节细胞，从而协调恢复
•趋化因子和细胞因子的平衡从促炎转变为抗炎
•空气中的脂质介质从促炎白三烯和前列腺素转变为促分解脂质介质，如脂素和分解素
肺泡-毛细血管屏障的恢复
•肺上皮生长因子通过常驻肺干细胞群的复制和分化触发上皮再生
•肺上皮完整性的恢复恢复了肺泡上皮液体的运输，允许清除肺泡水肿
•内皮损伤和修复介质的平衡从损伤前血管生成素-2主导转变为修复前血管生成素-1主导
•肺内皮和上皮糖基化恢复
炎症的解决是一个协调的过程，需要下调促炎途径和上调抗炎途径。t调节细胞在协调这一过程中起着至关重要的作用。中性粒细胞通过肺泡凋亡和巨噬细胞的吞噬清除被清除。促分解介质，包括脂素和分解素，是一个生物活性脂质介质家族，也可能在肺损伤和炎症的解决中发挥作用。
肺水肿的解决需要改变水肿形成和水肿清除的平衡，以有利于肺泡液的净清除。肺泡-毛细血管屏障损伤的严重程度和微血管压力升高的程度都有助于水肿的形成；屏障高通透性的逆转和正常微血管压力的恢复减少了有利于水肿形成的力量。肺泡上皮液体运输的恢复需要肺泡上皮的再生，这在ARDS中可能会坏死。一些细胞可以作为祖细胞重新填充上皮细胞，它们的相对作用可能取决于上皮细胞损伤的严重程度。一旦一个紧密的上皮屏障恢复，各种内源性因素可以上调肺泡液清除，包括儿茶酚胺和皮质类固醇。
间质细胞，如成纤维细胞，在ARDS的急性期和溶解期的作用尚不清楚，这反映了研究间质腔室的困难，特别是在人类中。促纤维化途径早在ARDS的第一天就被触发，并可导致肺纤维化。纤维化可阻碍呼吸机脱机，导致肺功能长期损害，限制性生理和扩散能力下降。ARDS后肺纤维化过去是常见的，但自2000年以来随着肺保护性通气的采用而下降，这表明通气器诱导的肺损伤是促纤维化通路激活的主要因素。然而，随着SARS-CoV-2大流行，由于严重的COVID-19 ARDS，ARDS后纤维化增加。ARDS后纤维化的增加可能反映了一些COVID-19患者ARDS的高严重程度和持续时间的延长，导致难治性低氧血症，而不引起呼吸机诱导的肺损伤。
ARDS的表型
ARDS在作为一种具有不同原因的临床综合征，但是一种常见的病理生理学，最终导致富含蛋白质的肺水肿。然而，有充分的证据表明，ARDS在临床和生物学上都具有异质性。自1967年对ARDS的最初描述以来，一直在对ARDS患者的正确分类进行讨论。不对ARDS患者进行亚分类，而是使用一个简单的综合征定义的主要优点是临床认识的提高，治疗策略可以在大型临床试验中进行评估。对异质性ARDS患者的试验通过证明低潮气量、限制性液体策略、俯卧位作为支持治疗的价值，在大队列的试验中降低了ARDS的死亡率。然而，药物干预并没有在未被选择的ARDS人群中给出明确的生存益处。这些无效结果可归因于在符合ARDS标准的患者中观察到的实质性异质性。对这些患者的亚分类进一步深入到更多同质组被称为表型，其迹象是可以提供更精确的干预。必须将更有针对性的干预措施的好处与创建越来越小和更罕见的亚组的风险进行权衡，这将使临床试验和患者护理越来越复杂。
表型、亚表型和内型
ARDS可以根据临床、影像学、生理或生物标志物数据分为亚组（表2）。
ARDS种群在任何标准上的划分，无论多么任意，都会生成一个子组。然而，只有在它们被可靠地区分时，它们才能成为亚表现型。例如，单个变量的任意截断总是提供两个亚组，但在这个截断的边界的患者通常会在重新测量时改变组。因此，通常需要在多元空间中的数据驱动方法来可靠地识别不同的子组。当一个亚表型由一种独特的功能或病理生物学机制定义时，它被称为一种内型，与没有该内型的患者相比，它对靶向治疗的反应最好不同。
亚表型和内型通过识别具有共同病理生理学的患者亚组，提高了我们对ARDS的理解，它们的使用可能最终导致可治疗特征的识别。表型可以增加我们对ARDS病理生理学的理解，并通过两种方式用于改进临床试验设计。首先，优先纳入具有更高发生主要结果可能性的亚表型，可以增加统计能力，即使所研究干预的相对风险降低保持不变。这种方法被称为预后富集，并已成功地用于肺部和危重症护理医学的研究（图3）。
图3：呼吸和重症监护的预后和预测丰富例子
•x轴显示预后富集，这导致主要终点的频率增加，从而在富集人群中出现类似的相对风险降低时，导致更高的绝对风险降低。 • y轴显示了预测性富集，这导致了相对风险降低的改善，从而导致了更高的绝对风险降低，独立于富集人群中主要终点的频率。 • 粉色的圆圈表示表2中给出的每个例子的预后和预测富集的程度。 • ARDS=急性呼吸窘迫综合征。EGFR=表皮生长因子受体。NSCLC=非小细胞肺癌。PEEP=呼气末正压。
第二，选择性地纳入随机分配的内型患者，接受针对该内型的干预，可能比未选择的人群受益更多。这种通过患者选择来降低相对风险的潜在改善被称为预测性富集（图3）。
亚表型的原因
ARDS可被不同的肺内和肺外危险因素激发（图1）。与间接非肺原因相比，直接肺原因的患者有更多的肺泡上皮损伤和肺泡炎症 。例如，肺泡腔中caspase-1依赖的通路在肺动脉引起的ARDS患者中尤其上调。当肺外危险因素导致ARDS时，内皮损伤和全身炎症增加。鉴于肺外原因造成ARDS影响整个肺通过内皮功能障碍而不是更局部损伤预期直接肺原因，更弥漫的损伤模式是常见的，这可能会导致更好的应对肺招聘策略如增加正呼气末压力 。ARDS的肺和肺外危险因素之间的生物学和生理异质性一直是几十年来研究的焦点，但尚未导致治疗上的突破。相比之下，在预防不同特定原因的ARDS方面取得了重大进展。来自女性献血者而非男性献血者的血浆输血被确定为与输血相关的急性肺损伤的主要危险因素；仅使用男性的新鲜冷冻血浆可显著减少与输血相关的急性肺损伤。严重创伤的患者存在ARDS的高风险，可能是由于出血性休克、机械通气、复苏和多次输血造成的加性损伤，这些干预方式的改变可以降低医院获得性ARDS的患病率。
与covid-19相关的ARDS，其中免疫功能障碍驱动ARDS的发展，证明了通过预测富集评估足够同质人群的有效靶向药物治疗的价值。在大多数情况下，与COVID-19无关的ARDS患者对抗炎方法反应不佳；相反，在恢复试验中，与COVID-19相关的ARDS患者显示出皮质类固醇治疗的获益。COVID-19的患者需要早期使用白细胞介素-6抑制剂和Janus激酶信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路的抑制剂，表明免疫调节预防了进一步的肺损伤。
生物亚表型
2014年，通过潜伏类分析确定了ARDS的低炎症和高炎症亚表型。该建模策略确定了两个同质亚组，使用的数据集包括来自两个ARDS临床试验人群的临床特征和促炎宿主反应的血浆生物标志物。与低炎症亚型相比，高炎症亚型的血浆IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子受体-1浓度，以及较低的碳酸氢盐和蛋白-c浓度。与低炎症型患者相比，高炎症亚表现型患者有肺外脓毒症作为ARDS的危险因素，且更经常需要血管升压药，证实了基于潜在原因的亚表型研究结果；然而，脓毒症或单独使用血管升压药并不足以分离这两种亚表型。高炎症性ARDS患者在重症监护病房呆的时间也更长，无呼吸机的天数更少，90天的死亡率更高，这表明高炎症性表型可能有助于预后的富集。此后，多项研究已经确定了具有相同临床、生物学和预后特征的亚表型，尽管使用了不同的描述符，如反应性和非炎症性。
值得注意的是，在这些生物亚表型之间也观察到治疗效果的异质性，这表明它们可能对预测富集有价值。对随机对照试验的再分析显示，低炎症和高炎症亚表型对呼气末正压力策略、液体策略和辛伐他汀治疗的反应不同。然而，辛伐他汀的不同治疗效果未见于瑞舒伐他汀。较高的呼气末正压通气策略的有益效果仅在高炎症亚表型患者中观察到，这可能是由全身促炎反应背景下更弥漫性损伤驱动的。为了便于在临床实践中快速识别高炎症和低炎症表型，人们提出了一种简约的生物标志物模型和一种仅基于临床数据的机器学习衍生模型。采用机器学习模型，在一项观察性研究中证实了呼气末正压治疗效果的异质性。
用辛伐他汀治疗高炎症亚表型的好处可能来自于免疫调节。反应性亚表型患者在许多方面与高炎症亚表型相似，显示血白细胞反应改变，提示深刻的系统性中性粒细胞激活，这可能解释了为什么免疫调节会不同地影响这些亚表型。导致ARDS中低炎症和高炎症亚表型区别的系统性炎症反应的差异不一定反映在肺泡宿主反应中；已观察到支气管肺泡灌洗和全身促炎细胞因子水平不一致。因此，ARDS的炎症异质性至少是二维的；在系统性和肺泡炎症中具有亚表型（图4）。我们需要更好地了解肺泡宿主反应的异质性，它如何与基于潜在原因的亚表型相关，以及它在预测富集中的应用潜力。
图4：急性呼吸窘迫综合征发展过程中的全身炎症和肺泡炎症
急性呼吸窘迫综合征（ARDS）患者的全身性炎症和肺泡性炎症并不一定相关。这些面板显示了全身低炎症（A、C）和高炎症（B、D）炎症之间的差异，以及肺泡低炎症（A、B）和高炎症（C、D）炎症之间的差异。虽然这些面板说明了没有肺泡炎症的全身炎症和没有全身炎症的极端情况，但全身炎症和肺泡炎症的严重程度可能在不同患者之间存在很大差异，导致了异质性。(A)正常的肺泡，无炎症或损伤。(B)高炎症亚表型的变化，其特征是全身炎症、内皮功能障碍和凝血。在没有肺泡炎症的情况下，炎症引起的损伤从全身腔室向肺泡腔室（黄色箭头）移动，导致通透性增加和肺泡水肿。(C)无系统性高炎症亚表型的肺泡高炎症患者的变化。肺泡上皮细胞、肺泡巨噬细胞和中性粒细胞在促炎细胞因子的产生中起着核心作用。上皮细胞和巨噬细胞在促炎分子的产生中至关重要。中性粒细胞产生各种损伤分子，损伤1型和2型肺细胞，导致肺细胞损伤标志物水平的增加。在没有全身炎症的情况下，在这种情况下，炎症引起的损伤从肺泡向全身腔室（黄色箭头）驱动，也导致通透性增加和肺泡水肿。(D)联合存在。ANG2=促血管新生蛋白因子-2.ARDS=急性呼吸窘迫综合征。CC16=clara细胞蛋白。IL=白细胞介素。KL-6=Krebs von den Lungen-6.MMP=基质金属蛋白酶。NET=中性粒细胞细胞外陷阱。PAI-1=纤溶酶原激活剂抑制剂-1。ROS=活性氧。sRAGE=可溶性晚期糖基化终末产物受体。SP-D=表面活性蛋白-D。TNF=肿瘤坏死因子。TNFR1=TNF受体1。
放射亚表型
虽然ARDS的典型特征是胸片上有弥漫性双侧肺泡浸润，但CT根据肺片形态确定了两种不同的ARDS亚表型。弥漫性和斑片状通气丧失的肺（即非局灶性亚表型）对肺泡补充策略反应良好，改善了气体交换和肺力学，而以背下实变（局灶性亚表型）为主的肺对俯卧位反应更好。重要的是，对这些形态学亚表型的评估必须在5 cm水的呼气末正压下进行，因为较高的呼气末正压会导致肺泡补充和对固结肺组织的低估。CT成像是必要的，因为使用常规胸片鉴别这些表型具有挑战性，并可能导致错误分类。另外，肺超声算法也已经被开发出来了。在第一个使用ARDS预测富集的随机对照试验中，我们将基于ARDS肺形态亚表型的个性化治疗与标准护理通气进行了比较。对于随机接受肺形态个性化机械通气的患者，没有总体死亡率获益。
由于在本研究中很少使用CT成像，且依赖于胸片，20%的患者被错误分类，在胸部图像的解释中观察者间的一致性较差。正确将肺形态分类的患者受益于个性化通气策略，死亡率降低了10%，而错误分类的患者在暴露于不一致的个性化通气策略时，死亡率显著增加。本研究的结果表明，在进行亚表型特异性干预之前，准确的分类是必要的。
生理亚表型
利用定量CT成像数据和分流分数和死腔通气等生理特征进行潜在类别分析，确定了两种对肺补充有不同反应的亚表型。112可招募亚型患者有更多的死空间，CT上有更多的非充气或低于正常充气的肺组织，呼吸系统顺应性较低，动脉氧分压（PaO2）与吸入氧分数（FiO2）比值更低，以及更高的死亡风险。呼气末正压从5cm水增加到15 cm水，可招募亚表型患者的肺通气和PaO2：FiO2有更大的改善。此外，这些患者在呼气末正压增加后，呼吸系统的顺应性有所改善，死腔通气也有所减少。
所有讨论的亚表型方法都使用静态数据，通常在插管后24-48小时内获得，因此忽略了动态变化，这也可以洞察ARDS的异质性。在机械通气的第3天证实了生物亚表型的稳定性。在一项关于covid-19相关ARDS患者的呼吸生理学的研究中，我们比较了静态和动态建模方法。静态方法没有产生亚表型，无论数据的时间窗无关。一种潜在类别分析的适应性，可以利用纵向数据确定由死区通气驱动的两种亚表型和由机械呼吸机（机械功率）转移到患者呼吸系统的两种亚表型。本研究清楚地显示了建模时间依赖性变异在理解ARDS异质性方面的附加价值。
结论及未来的发展方向
ARDS的潜在原因范围表明，来自许多学科的临床医生将遇到这一常见的临床问题，特别是最近由于COVID-19大流行，ARDS发病率增加了10倍或更多。虽然ARDS的病理生理学是复杂的，不完全的，但我们总结了许多大多数患者常见的损伤途径。解决ARDS的内源性途径同样复杂，但在大多数患者中可使肺恢复正常或接近正常。
目前，为了更好地识别和理解更同质的ARDS生物学和临床表型的努力，应该提高我们对病理生理机制以及它们在患者之间的不同的理解。然而，当前瞻性随机对照试验发现亚表型驱动的治疗策略的有益影响时，ARDS的亚表型只会导致更好的患者预后。目前，亚表型靶向临床试验的实施受到限制，因为我们在床边快速识别生物亚表型的能力，以及我们对如何利用这些亚表型进行预测富集的不完全理解。克服这些障碍是目前在ARDS的病理生理学和表型研究的中心焦点。
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