医院每年感染性休克病例数量与住院死亡率的关系

背景：脓毒症的医疗负担在中国仍然很高。感染性休克是脓毒症最严重的并发症，其病例数量与住院死亡率之间的关系在国内尚不清楚。

方法：在这项回顾性队列研究中，我们分析了2020年中国重症监护病房(ICUS)质量改进计划的监测数据。用多元线性回归和限制性立方样条分析感染性休克病例数量与住院死亡率的关系。

结果：本研究纳入了2020年在中国1902家医院的ICU收治的感染性休克患者共134046例。在本次感染性休克队列中，每家医院感染性休克患者病例数量中位数为33例（四分位数在14-76例），41.4%为女性，超过一半的患者年龄在61岁以上，平均住院死亡率为21.2%。在感染性休克病例中，病例数量的增加与存活率的提高有关。在线性回归模型中，与最低四分位数相比，感染性休克患者病例数量的最高四分位数与住院死亡率的降低有关 (β-0.86；95%CI -0.98,-0.74；P<0.001)。在不同地理位置和医院级别的医院中也发现了类似的差异。在限制性立方样条函数中，病例数量作为一个连续变量模型，在最低阈值40例病例数之上患者院内死亡率显著降低。

结论：研究显示感染性休克病例数量较高的医院患者的住院死亡率较低。需要进一步的研究来解释这种病例数量-结局关系的机制。

关键词：感染性休克，病例数量，住院死亡率

脓毒症是导致死亡的主要原因，据估计，2017年全球有1100万人死于脓毒症。我们先前的研究表明，中国脓毒症相关的死亡率为每10万人66.7（95%可信区间[CI]66.4-67.0）。在脓毒症的管理中迫切需要采取策略来减轻脓毒症的负担。

及时应用抗生素和早期复苏是治疗脓毒症的有效方法。因此，人们一直在努力建立及时的脓毒症治疗方案，如3小时和6小时集束化治疗以提高存活率。然而，脓毒症的住院总死亡率仍高达26.7%。在其他需要及时治疗的危急情况下，包括创伤和急性心肌梗死，患者在病例数量大的中心接受治疗更有可能存活，因为这些中心有更多的救治经验和医疗资源。鉴于中国医院的质量和可获得的医疗资源存在分布差异，患有脓毒症和存在脓毒症最严重并发症的感染性休克患者的接受到的治疗和结局可能存在差异。

美国先前的一项研究表明，在患者救治病例数量较多的医院，感染性休克患者临床结局更好。相反，美国和英国的另外两项研究没有显示出医院救治患者病例数量与感染性休克相关死亡率之间的联系。然而，这些研究仅限于回顾性的基于国际疾病分类(ICD)代码的脓毒症和感染性休克、高收入国家(HICS)和非特异性器官功能障碍。

我们的研究旨在探讨中国每年感染性休克病例数量与住院死亡率的关系。我们利用中国国家质量改进计划的数据来探讨感染性休克病例数量与住院死亡率之间的关系。

研究方案经北京协和医院机构伦理委员会批准；并取得了患者和医生的知情同意豁免。

我们利用全国ICU质量改善计划(QI)的监测数据进行了一项全国性的回顾性队列研究。该项目由国家重症医学质量控制中心（China-NCCQC）牵头设计，该中心是我国规范ICU质量控制的官方机构。国家ICU QI计划是一项基于医院的持续质量改进的倡议，倡导多个中心自愿实施多方面干预。前瞻性地从各医院收集医院和ICU质量控制指标的相关的去除了识别信息的数据。自2016年QI计划启动以来，每年通过国家临床改进系统数据库（https://ncisdc.medidata.cn/login.jsp）收集和监测数据。

所有公立二级和三级医院都可以参与这个计划。三级医院占各省市医院总数的比例（%）见file1：Fig. S1。入组的ICUs的纳入标准：（1）有五张以上床位；（2）能够执行医院获得性感染的质量控制项目，如导管相关性血流感染(CRBSI)、呼吸机相关性肺炎(VAP)和深静脉血栓形成(DVT)；（3）符合我国ICU建设管理要求。收集医院的地理位置、医院类型和级别、医院收治病人例数等医院特征。

该计划根据中华人民共和国国家卫生健康委员会2015年4月10日的建议，采用15项ICU质量控制指标。指标如前文所述，列示如下：（1）3个结构性指标：ICU患者占全部住院患者的比例、ICU床位占全部住院床位的比例、ICU(APACHE II)评分≥15分的患者占全部ICU患者的比例；（2）4项过程性指标：拯救脓毒症运动(SSC)的3h集束化的达标率、6h集束化的达标率、抗生素治疗前微生物学标本采集率、DVT预防率；（3）8项结果指标：包括非计划拔管率、48h内再插管率、非计划转ICU率、48h内ICU再入院率、VAP发生率、CRBSI发生率、导管相关性尿路感染发生率、ICU病死率。

上述15项指标中有3项与感染性休克有关，包括3-h、6-h SSC 集束化依从性和抗生素治疗前微生物学标本采集情况。更多感染性休克相关的指标是在2019年更新的。该计划中使用Sepsis3.0的定义来定义感染性休克。感染性休克定义为因感染引起宿主反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，SOFA≥2,乳酸≥2mmol/L，在液体复苏后仍需要血管活性药物支持以维持血压时。感染性休克相关指标包括人口学特征、感染部位、病原体、抗生素使用情况、感染性休克住院死亡率等。

我们收集了2020年1月至2020年12月来自中国各地1902家医院的信息，此时与感染性休克相关的更多的质量指标已经更新。资料包含医院和ICU的特点，感染性休克相关的质量控制指标，如医院床位数和3-h SSC 集束化的依从性。不是以单个病人，而是把医院作为分析单位。

风险调整变量包括医院类型、地理位置、3h SSC 集束化依从率、感染部位（血流、泌尿系、皮肤、中枢神经系统、肺、骨骼、腹部、胃肠部位）、感染管理、感染培训、感染监测、感染应急计划、感染表现、抗生素治疗前微生物学标本采集、APACHE II评分超过15的比例、61岁以上的比例。6h SSC 集束化依从率不作为混杂变量因为它可能与3h SSC 集束化依从率存在共线性。由于胆道感染部位与肺部感染部位存在共线性，所以模型中也没有使用胆道感染部位。

统计分析

连续变量用方差分析比较，非连续二分类变量按感染性休克病例数的四分位用卡方检验比较。我们用Spearman秩系数评估感染部位、3-h SSC 集束化依从性、6-h SSC 集束化依从性、性别和年龄各配对组合的相关性，并用热点图显示其关系。3小时 SSC 集束化依从率和6-h SSC 集束化依从性之间的相关性也用散点图显示，线性回归线为95%CI。

多水平线性模型用于确定感染性休克病例数量的四分位数与感染性休克住院死亡率之间的关系。我们利用逐步建模方法估算了其他协变量组合(校正后)对病例数量-结局关系的有效性。采用Turkey检验比较病例数量的四分位数之间的交互作用p值。对医院类型、地理位置、感染部位（血流、泌尿系、皮肤、中枢神经系统、肺、骨骼、腹部、胃肠道）、APACHE II评分≥15的比例、年龄≥60的比例（模型1）进行了补充调整；抗生素治疗前微生物学标本采集（模型2）；感染管理，感染培训，感染监测，感染应急计划，感染表现（模型3）；3-h 集束化的依从性（模型4）。P值小于0.05被认为是有意义的。此外，我们在完全调整的模型（模型4）中进行了一系列按地理位置（东部、中部、西部、东北部）和医院级别（二级和三级）分层的分析，并对各自的医院进行了限制。

我们还使用了在第5、35、50、65和95百分位数上有5个节的限制性立方样条，将病例数量作为连续变量进行评估。该模型针对所有潜在混杂变量进行了校正。

所有统计分析使用R(4.0.0版，R Studio,波士顿，MA）进行。

变量之间的相关性

3-h SSC 集束化依从性与6-h SCC 集束化依从性密切相关（Spearman秩相关检验，ρ=0.7；P<0.001)（附加文件1：Figs S2和S3)。每个脓毒症病例数四分位数(第二、第三和第四四分位数)对3小时SSC 集束化的依从率中位比率显著高于最低四分位数(第一四分位数)(Fig. 1)。

感染性休克病例数与住院死亡率的关系

在线性模型中，感染性休克病例数量的最高四分位数与最低四分位数相比，感染性休克住院死亡率较低(β-0.86；95%CI-0.98,-0.74；P<0.001)。在所有四种校正模型(包括完全校正模型4)中控制其他混杂变量后，四分位数2、3和4组患者死亡率低于即刻较低四分位组(Q2 vs. Q1，β – 0.29, p＜0.001；Q3 vs. Q2，β−0.33，p＜0.001；Q4 vs. Q3， β−0.17,p = 0.037)(Table 2)。如附加文件1:Table S1所示，我们进行了一项完全校正分析，以确定不同地理位置和医院级别是否存在已确定的病例数-结局关系。在所有地理位置和所有类型的医院中，都观察到脓毒性休克患者的病例数量与死亡率显著负相关。

我们的研究证实了感染性休克病例中较高的病例数量与较低的医院死亡率风险之间的关系。在线性模型和约束三次样条中，效果是一致的。在控制了相关的混杂因素后，在对医院的不同分层和模型假设进行敏感性分析后，结果是可靠的。研究还发现40例的感染性休克病例数量阈值，在此之上，住院死亡率显著降低。

我们的结果与以前的一项研究的亚组分析一致，该研究对来自美国各地医院的近41万名感染性休克患者进行了队列研究。美国的另一项研究未能发现感染性休克患者病例数量-结局之间的联系。对于这结论的解释可能是因为医院代表性有限。后一项研究使用了Premier增强的管理数据库，其中包括了以中小型非教学设施为主的医院。与美国两项研究中包含索赔数据的ICD-9代码不同，我们的研究使用了包含前瞻性收集数据的感染性休克3.0定义来识别感染性休克。相应地，感染性休克患者的诊断更准确。

对英国ICU患者的亚组分析显示，感染性休克患者的病例数量效应呈类似的负相关趋势，但没有发现显著差异(β[SE],-0.00051[0.00026]；P=0.052)。在英国的研究中，APACHE II评分平均为18.4，与我们的研究相当（超过一半的病例APACHE II评分≥15)。该研究使用病例组合方案数据库进行数据收集，该数据库根据进入ICU的原因识别病例。因此，医院内脓毒症和脓毒症休克的病例可能被遗漏。同时，这些患者的发病率和死亡率也很高。Meta分析显示，医院来源的合并感染性休克比例为35.8%。Rodriguez F和他的同事的研究显示，医院获得性感染性休克的28天死亡率高于社区获得性休克（52%对42%）。因此，英国研究的无统计学意义的病例数量-结局关系可能归因于遗漏了需要更高ICU支持的更致命的医院内获得性病例。

关于脓毒症和脓毒症休克患者病例数量-结局关系的研究都在HICS中进行。然而，HICS与世界其他地区在医疗资源和护理方面的差距限制了这些发现在人口最多的国家之一的中国的推广。我们的结果显示，在中国感染性休克病例数量与住院死亡率之间有显著的相关性，增加了除HICS以外的其他国家关于病例数与结果相关性的新的认识。

上述英国研究报道了一个下降相对平缓样条曲线，直到病例数阈值在200例左右，这与我们在40例脓毒性休克患者病例数量之上的陡峭下降曲线不同。这可能与中英两国医疗资源分布的差异有关。近几十年来，中国在提高医疗服务均等化方面做出了巨大努力和进步。自2009年启动医疗改革以来，医疗资金已经翻了两番。然而，医疗质量方面仍有差距，这与我们的结果一致。随着在病例数量较少范围内(超过一半的医院)患者病例数量的增加，患者院内死亡率大幅下降，这些提示迫切需要提高医疗质量。尤其是来自HICS以外国家年感染性休克病例数低于40例的医院。相应地，低收入国家每年入住ICU的中位数为401 (IQR 234-711)，其ICU容量与我们研究中的第1四分位数相似。

病例数量-结局关系的可能原因包括最佳实践指南的实施，如多学科团队和脓毒症标准化治疗方案。几项研究证明了循证医学治疗过程的生存获益。此外，在纽约州，脓毒症治疗方案作为一项策略的实施也表明，在脓毒症患者中，在有脓毒症治疗方案的医院中，死亡率有所降低。之前的研究采用了有限的指标(乳酸测定、去甲肾上腺素作为一线血管加压药和避免淀粉制品)，未能发现脓毒症治疗方案对病例数量-结局关联的中介效应。我们的研究表明，病例数量最高类别的医院比病例数量最低类别的医院3-h SSC Bundle完成得更好。然而，我们观察到的病例数量-结局关系与3-h SSC Bundle应用无关。我们的研究结果表明，医院病例数量是感染性休克患者预后的另一个重要决定因素，区域性感染性休克诊治中心可能有利于患者。

除了研究方案的使用外，我们还需要进一步的信息来确定改善结局的最佳方法。一种可行的替代方法可能是危重症医疗中心区域化，正如一项研究在几种手术情况中指出的那样，区域化可以使更多患者获得大型区域医疗中心的资源。然而，我国医疗资源的地理分布和医院分布存在数量上的不平等，不同的地理位置和医院类型可能对病例数-结局关系有影响。我们的研究表明，在各自的地理位置和医院级别中，最大病例数医院的校正后结局优于最小病例数医院。

我们的研究有优势。本研究采用前瞻性收集的中国ICU质量改进计划的监测数据，该计划覆盖范围广，在HICs以外的其他国家具有代表性。通过纳入我国34个省份不同级别医院的数据，本研究评估了成人脓毒性休克人群的病例数量与院内病死率之间的关系。

我们的研究有一些局限性。首先，我们使用的数据缺乏个体层面的信息。因此，对器官功能障碍等细节风险的校正有限。其次，脓毒性休克病例在第1四分位数ICU住院患者中所占比例较小(13/ 414,3%)，不具有代表性。这是由于在全国范围内的质量改进计划中纳入了各种类型的ICU，如心脏重症监护病房(CICU)和神经重症监护病房。然而，在特定的ICUs中，感染性休克不是住院的常见原因，这应该是有价值的。例如，2007-2018年梅奥医学中心重症监护病房(Mayo Clinic CICU)休克流行病学的临床调查显示，入院的常见原因为心脏疾病，而感染性休克仅占1.5%(194/13222)。第三，没有不同ICU科室(如内科、外科ICU)的分层。最后，本研究以“ICU床日”代替“ICU床位”来衡量ICU容量。动态变化的ICU床位可能不是适合我国持续发展的医疗机构的质量指标。尽管有这些局限性，但本研究中使用的医院水平数据很好地阐明了病例数量-结局的关系，并且该结果代表了中国不同类型医院的情况。