B族链球菌(group B streptococcus，GBS)，又称无乳链球菌，是一种可定植在健康人体中的革兰阳性条件致病球菌。GBS为3月龄以内婴儿细菌性脑膜炎的常见病原菌。GBS血清型Ⅲ及序列型ST 17最常见，毒力强，且血清型Ⅲ和ST 17之间存在明显相关性，对红霉素高度耐药。青霉素或氨苄西林为国内一线用药。GBS脑膜炎患儿预后不良风险高。新生儿存在GBS侵袭的特定高危因素时可给予产时抗生素预防，可降低GBS早发型发病率，但并没有显著降低早发型病死率及晚发型发病率。
Progress of group B streptococcus meningitis in children
Group B streptococcus(GBS), also known as streptococcus agalactis, is a Gram-positive conditionally causative coccus that can colonize healthy humans.GBS is a common pathogen of bacterial meningitis in infants under 3 months of age.GBS serotype Ⅲ and sequence type 17(ST 17)are the most common and virulent, and there is a significant correlation between serotype Ⅲ and ST 17, and erythromycin resistance is high.Penicillin or ampicillin is the first-line drug in China.Children with GBS meningitis are at high risk of poor prognosis.Intrapartum antibiotic prophylaxis(IAP)may be given in the presence of specific risk factors for GBS invasion in newborns. IAP reduced the incidence of early-onset GBS, but did not significantly reduce early-onset mortality and late-onset morbidity.
B族链球菌(group B streptococcus，GBS)，又称无乳链球菌，是一种可定植在健康人体中的革兰阳性球菌。其为条件致病菌，健康成年人的胃肠道和(或)泌尿生殖道带菌率约为30%，孕妇阴道的带菌率为25%~40%[1]。10%的新生儿可通过产道垂直传播获得GBS，其中约50%~70%被定植，1%~2%发展为侵袭性GBS感染[2]，导致败血症和(或)细菌性脑膜炎。GBS为国外儿童细菌性脑膜炎常见病原菌之一，神经系统后遗症发生率高，预后不良。国内GBS脑膜炎的报道也逐年增多。现对GBS脑膜炎的研究进展阐述如下。
1 流行病学特征
1.1 一般特征
一项系统评价显示，53个国家中婴儿GBS侵袭病例的总体发病率为0.49/1 000，其中发达国家为0.46/1 000，亚洲地区为0.30/1 000；23%的GBS侵袭性病例表现为脑膜炎。根据发病的年龄，可将GBS侵袭感染患儿分为早发型(early-onset disease，EOD)(0~6 d)、晚发型(late-onset disease，LOD)(7~89 d)及超晚发型(very late-onset disease，VLOD)(>89 d)，侵袭病例中16% GBS-EOD及43% GBS-LOD表现为脑膜炎[3]。我国上海调查也证实GBS-LOD更易合并脑膜炎[4]。中国儿童细菌耐药监测组2019年发布的数据显示，儿童脑脊液GBS感染分离株检出率为5.6%，较2018年明显升高，为检出的前5位细菌之一[5]。我国台湾及香港地区≤3月龄细菌性脑膜炎患儿病原学数据显示，GBS发病率分别为51.8%[6]及48.2%[7]。法国一项前瞻性研究及挪威一项队列研究发现，GBS脑膜炎多见于足月儿，GBS-VLOD中早产儿发生率明显高于GBS-EOD、GBS-LOD[8,9]。
Martis等[10]研究中GBS脑膜炎病死率高达20%，这可能与样本数目过少有关。荷兰、法国、及英国较大规模的流行病学资料显示GBS脑膜炎病死率分别为8%[11]、11%[8]及12%[12]。美国2006年至2015年的多州监测显示，自实施产时抗生素预防(intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP)措施以来，GBS-EOD发病率从0.37/1 000降至0.23/1 000，而GBS-LOD保持稳定，平均发病率为0.31/1 000[13]，这与我国香港地区报道结果类似[7]。研究提示IAP可以降低GBS-EOD发病率，但并没有显著降低GBS-EOD病死率及GBS-LOD发病率，因此疫苗的研制刻不容缓。
1.2 血清型、多位点序列分型
以荚膜多糖为基础，可将GBS分为10种血清型(Ⅰa、Ⅰb和Ⅱ至Ⅸ)和不可分型。荚膜多糖类型在GBS毒力中起主要作用，不同血清型的流行程度因时间和地理来源而异。但整体上，全球范围内Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ和Ⅴ型为常见致病型，占全球血清型的98%[1]，以血清型Ⅲ最多[8,12,14]。利用管家基因的等位基因谱，将GBS菌株分为序列型(sequence types ，STs)。目前全球主要流行的ST包括ST 17(20.4%)、ST 1(13.6%)、ST 23(12.6%)、ST 19(7.9%)、ST 10(6.6%)[15]。90% GBS脑膜炎为ST 17感染[14,16]。van Kassel等[11]研究发现GBS Ⅲ ST 17与婴儿早期脑膜炎相关。与>3月龄年龄组相比，≤3月龄患儿血清型Ⅲ分离株中ST 17的比例更高(56% VS 33%)，因此，GBS Ⅲ ST 17可能为高毒力克隆[1,2]。
GBS的高通量基因测序发现，GBS按不同克隆复合物(cloning complex，CC)可分为CC1、CC10、CC12、CC17、CC19、CC23、CC103等[17]。van Kassel等[11]发现了一种特殊的基因亚型——克隆复合物CC17-A1(GBS-EOD+LOD脑膜炎：87/507；GBS-VLOD脑膜炎：6/507)；所有CC17-A1分离株均为血清型Ⅲ，该基因亚型可能导致GBS脑膜炎发病率增加，观察队列的前15年CC17-A1分离株占比为16/266，后15年为71/241。
1.3 耐药性分析
GBS菌株对氨苄青霉素、青霉素、头孢菌素、万古霉素、美罗培南、利奈唑胺、氯霉素敏感率高，对四环素、克林霉素和红霉素均有不同程度耐药[18,19,20]。国内一项多中心研究发现，导致新生儿发生侵袭性细菌感染的GBS菌株，对红霉素和克林霉素的敏感性从2012年的0%提高到2019年的28.6%和25%[18]。定植在妊娠晚期妇女生殖道中的GBS菌株，对四环素和红霉素高度耐药，耐药率分别为75.1%、65.4%；青霉素、氨苄西林、万古霉素、头孢曲松和利奈唑胺普遍敏感，耐药率分别为1.6%、0.7%、0.3%、0.7%和0.3%[20]。从2018年至2020年，GBS对红霉素、克林霉素、左氧氟沙星的耐药率缓慢下降，2021年GBS对以上3种抗生素的耐药率略有上升[20]。
在41株耐红霉素GBS菌株中，最常见的抗菌药物耐药基因是tetM，检出率为92.7%(38/41)，其次为ermTR和ermB，检出率分别为65.8%(27/41)和29.3%(12/41)[21]。238株GBS分离株分为7个血清型和6个克隆复合体，半数以上分离株携带多重耐药基因，各种耐药基因的数量随着CC17的扩增而增加[19]。
2 临床特征
2.1 临床表现及预后
GBS-EOD多是通过垂直传播感染GBS，包括GBS直接上行侵犯胎膜导致胎膜早破[2]，或分娩时通过接触母亲血液和阴道分泌物而引起母婴传播[1,6]。而GBS-LOD的发病机制仍不清楚。GBS可定植于健康人体中，与成人免疫系统相比，新生儿免疫系统尚不成熟，易感性增加[1,22]。因GBS脑膜炎多发生于≤3月龄婴儿，故临床表现多不典型。
Arfi等[23]认为新生儿肺炎球菌脑膜炎与GBS脑膜炎，其临床和生物学特征无明显差异。但病理改变上，肺炎链球菌脑膜炎以弥漫渗出为主，受累组织广泛；而GBS脑膜炎以稀薄渗出液为主，易累及颅内血管。GBS脑膜炎并发症以硬膜下积液(33%)、颅内出血(28%)、脑软化(19%)和脑萎缩(16%)常见[24]。大肠杆菌脑膜炎患儿易出现脑积水和脑脓肿，而GBS脑膜炎患儿更易发生脑梗死，其后遗症发生率与脑梗死位置有关[25]。鞠慧群等[26]发现与非GBS组细菌性脑膜炎患儿相比，GBS组患儿发热、惊厥发作及肌张力增高等症状更为显著，热峰高于非GBS组。
急性期GBS-VLOD组患儿入院至死亡的平均时间明显短于其他年龄段患儿[8]。96例GBS脑膜炎患儿出院后28d内，存活88例，死亡8例；单因素分析提示惊厥发作为GBS脑膜炎患儿出现神经系统并发症的危险因素；感染性休克和呼吸衰竭是患儿死亡的独立危险因素[24]。早产(胎龄33~36周)、昏迷、休克、惊厥发作、机械通气辅助呼吸、呼吸衰竭为GBS脑膜炎死亡的独立危险因素[10,11,23]。
一项系统综述发现，18%的GBS脑膜炎患儿在18个月的随访中出现中度至重度神经发育障碍(neurodevelopmental impairment，NDI )[27]。Mynarek等[9]的研究中，8.8%的GBS脑膜炎患儿遗留脑性瘫痪。Libster等[28]的回顾性队列研究中，26.4%的GBS脑膜炎儿童预后不良(5.7%死亡，20.7%遗留NDI)。随访至平均年龄6.8岁，44%出现了轻度至重度的NDI，包括脑性瘫痪和继发性癫痫等。与Tibussek等[29]研究结果类似，随访17个月，43% GBS脑膜炎患儿预后不良。国内外目前尚无针对GBS脑膜炎急性期并发症及长期并发症(或称后遗症)的指南。一篇基于儿童细菌性脑膜炎的系统评价发现，在诊断细菌性脑膜炎时年龄小于12月龄是早期神经系统并发症(如脑积水、脑室炎、硬膜下积液和关节炎)和长期后遗症(如癫痫发作和听力损失)的危险因素[30]。而GBS脑膜炎多发生在3月龄以下的婴儿中。另外，这项系统评价还发现治疗延迟(从症状出现到开始治疗的时间从24 h到72 h不等)与后遗症(如脑积水、脑瘫、听力障碍和癫痫)独立相关[30]。同时其中有7项研究发现惊厥发作是硬膜下积液、脑积水和癫痫的独立危险因素[30]。与Levent等[31]的研究结果类似，他们发现入院时惊厥发作是GBS脑膜炎出现不良结局的重要的危险因素。GBS脑膜炎常见并发症以硬膜下积液为主，《儿童细菌性脑膜炎并发症诊疗专家共识》中建议细菌性脑膜炎经合理抗菌药物及脱水降颅压治疗，仍有不能用其他原因解释的持续性发热、意识改变、颅内压增高、出现神经系统症状或体征，应尽早完善头颅CT、磁共振成像或头颅B超检查评估是否存在硬膜下积液或积脓、脑积水等并发症(证据水平Ⅳ，推荐等级C)。当经过规范内科治疗后，临床情况仍未改善，头颅影像显示积液量多(积液厚度超过1 cm)，对脑实质有明显压迫或提示包裹形成，以及继发硬膜下血肿或积脓，建议在全身应用抗菌药物治疗的同时，酌情行相应的外科干预(证据水平Ⅳ，推荐等级C)。GBS脑膜炎患儿起病年龄小，不能主观表述听力损失，推荐细菌性脑膜炎患儿进行听力筛查(证据水平Ⅰa，推荐等级A)；听力筛查可尽早发现细菌性脑膜炎导致的听力损失，有利于听力损失的早期干预，预防听力损失导致的交流能力及认知发育延迟(证据水平Ⅰa，推荐等级A)。目前的研究显示听力损失发生在细菌性脑膜炎早期，并在诊断48 h内即可筛查出，但患儿急性期病情不稳定，推荐在出院前进行听力筛查[32]。
2.2 辅助检查特征
GBS脑膜炎多合并GBS败血症，脑脊液出现细菌性脑膜炎典型改变。患儿脑脊液培养出GBS是诊断金标准，但由于部分患儿完善腰椎穿刺前曾予以抗生素治疗或细菌数量较少，故脑脊液培养阳性率不高。Zeighami等[33]的研究中脑脊液培养阳性率及脑脊液PCR阳性率分别为46%及52%。这是因为高通量分析，如二代测序，可通过部分引物序列附着在GBS细菌16S rRNA基因高度保守的高可变区，对所获得的扩增产物进行测序，理论上其微生物区的丰富程度明显高于用培养方法鉴定的微生物群的丰富程度，可提高GBS检测阳性率。2020年，美国妇产科医师协会(the American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG)发布的《预防新生儿早发型B族链球菌病：ACOG委员会共识》中提出，PCR检测敏感性明显高于标准培养。故对培养阴性的脑脊液样本，可采用更敏感的技术如PCR检测及高通量分析，可能提高检出阳性率。
GBS脑膜炎首次脑脊液中位白细胞数为1 000×106/L，为肺炎链球菌脑膜炎的2倍，为大肠埃希菌脑膜炎的50%[34]。与非GBS组细菌性脑膜炎相比，GBS脑膜炎脑脊液葡萄糖及氯化物下降程度、白细胞及蛋白升高程度更显著；脑脊液细胞、蛋白、葡萄糖、乳酸脱氢酶含量恢复所需时间更长[26]。
脑影像学可预测新生儿GBS脑膜炎的神经发育结局[10]。GBS脑膜炎以广泛及双侧病变为主，脑白质是最常受累的脑组织[35]。异常的颅脑超声提示可能继发运动障碍，但不影响认知。对运动结局的阴性和阳性预测值分别为73%和68%[10]。广泛的核磁共振病变提示可能继发运动及认知障碍。双侧深部灰质广泛病变的患者出现认知障碍的风险更高。对认知结局的阳性和阴性预测值分别为68%和70%[10]。广泛双侧白质病变的患者继发运动障碍的风险更高，阴性和阳性预测值分别为88%和68%[10]。因此完善头颅影像学检查有助于GBS脑膜炎诊治及预后评估。
3 治疗与预防
青霉素和氨基糖苷类的组合为新生儿GBS脑膜炎的标准疗法[36]。《儿童社区获得性细菌性脑膜炎诊断与治疗专家共识》推荐青霉素或氨苄西林为一线用药，将头孢曲松/头孢噻肟或阿米卡星作为替代方案[37]。Martis等[10]建议无神经系统及其他并发症的GBS脑膜炎患儿，抗感染治疗时间至少14 d。加拿大指南推荐GBS脑膜炎的抗菌药物治疗疗程为14~21 d[38]。我国专家共识推荐抗感染治疗标准疗程完成，并满足以下条件：临床表现消失、体温正常1周以上，同时脑脊液压力正常、细胞数低于20个且为单核细胞、蛋白和糖正常、脑脊液培养阴性、没有神经系统并发症后停用抗生素[37]。
GBS感染是导致胎膜早破的病因之一，易引起羊膜腔感染。2020年ACOG委员会共识提出，新生儿GBS-EOD主要病因包括母亲泌尿生殖道及胃肠道GBS定植、极低出生体重儿；若妊娠期清洁尿样分离出GBS，不论早、中、晚孕期，不论菌落密度，均提示严重阴道-直肠GBS定植。在美国、挪威、英国等欧美国家，所有孕妇都要接受GBS筛查，1996年美国疾病控制与预防中心指南将GBS筛查时间定为孕35~37周，2020年ACOG委员会共识将筛查时间修订为36~37周。我国2021年发布的《预防围产期B族链球菌病(中国)专家共识》明确对所有孕35~37周的孕妇进行GBS筛查。既往认为如果孕妇体内有细菌繁殖，需要予以IAP，但这可能增加GBS对抗生素的耐药性，并长期影响新生儿微生物群的建立[39]。因此，目前多国指南建议在存在新生儿GBS侵袭的特定高危因素时给予IAP。2016年及2020年《昆士兰临床指南：早发型B族链球菌病》指出，早产(胎龄38 ℃、足月胎膜早破>18 h)及以前孕育过患GBS-EOD疾病患儿的妇女予以IAP。IAP抗生素的选择，各国均以青霉素为首选，头孢唑林可用于青霉素过敏患者。严重青霉素过敏的孕妇中，可选用克林霉素或万古霉素。产前至少4 h给予抗生素预防最佳。
由于IAP并不能降低GBS-EOD病例病死率及GBS-LOD病例的发病率，因此疫苗的研制对于减轻GBS感染性疾病负担十分重要。目前GBS疫苗研制已超过40年，仍未获得临床许可。20世纪80年代，Baker等开始研究基于细菌荚膜多糖的GBS疫苗。1988年，他们发现基于GBS荚膜多糖的疫苗的免疫原性较弱。随后，在1996年发现将GBS特异性荚膜多糖与蛋白抗原的结合疫苗进行Ⅰ期试验，可诱导比单独荚膜多糖更强的免疫反应。理论上，一种六价多糖-蛋白质结合疫苗(Ⅰa、Ⅰb、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ)可预防全球93%的母亲发生GBS定植、95%的母亲发生侵袭性GBS感染、99%的GBS相关死产和99%的婴儿发生侵袭性GBS感染[3]。目前，该疫苗在健康非妊娠女性中进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验来检测其安全性和免疫原性[40]。而其他多种候选GBS疫苗也在进行临床前研究或Ⅰ/Ⅱ期临床试验，包括荚膜多糖-蛋白质结合疫苗[41]、GBS Ⅲ型荚膜多糖-破伤风类毒素结合疫苗[42]、多价佐剂蛋白疫苗[43]等。
4 总结
GBS为3月龄以内婴儿细菌性脑膜炎的常见病原菌。临床表现不典型，GBS血清型Ⅲ及序列型ST 17最常见，毒力强，且血清型Ⅲ和ST 17之间存在明显相关性，对红霉素高度耐药。青霉素或氨苄西林为国内一线用药。GBS脑膜炎患儿预后不良风险高，IAP可以降低GBS-EOD发病率，但并没有显著降低GBS-EOD病死率及GBS-LOD发病率。
参考文献（略）
国际儿科学杂志, 2023,50(3) : 195-199.
本文荟萃自李文洁 胡越 重庆医科大学附属儿童医院神经内科，只做学术交流学习使用，不做为临床指导，本文观点不代表数字重症立场。
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