减轻ICU中IAPA的死亡率：是时候进行个性化免疫治疗了吗？

我们对詹森等人近期发表的文章饶有兴趣地进行了阅读，该文章提供了有力的证据，突显了在重症监护病房（ICU）中由流感引起的肺部曲霉病（IAPA）所造成的巨大负担。这项研究在荷兰和比利时的三个非新冠疫情时期的流感季（2017 – 2020 年）中进行，结果显示，在 24% 的病情严重的流感患者中出现了 IAPA，其重症监护病房的死亡率高达 44%。这些发现有力地证明了 IAPA 是一种常见且极具致命性的并发症，即使在没有典型免疫抑制的情况下也是如此，这要求我们在重症监护病房中提高临床警惕性，并对当前的管理策略进行关键的重新评估。

值得注意的是，尽管作者们发现流感疫苗接种和抗病毒治疗（例如奥司他韦）均与改善IAPA 患者生存率无显著关联，但在确诊流感后尽早开始针对曲霉菌的活性抗真菌治疗与更好的重症监护病房（ICU）治疗结果相关。然而，他们随后进行的 POSA-FLU 随机对照试验表明，泊沙康唑预防措施未能显著降低 IAPA 的发生率或死亡率，尽管该研究因新冠疫情而提前终止，这可能限制了其统计效力。这些看似矛盾的结果凸显了我们在当前缓解 IAPA 相关死亡率的方法中所面临的两个关键问题。

首先，现有的旨在改善IAPA（侵袭性念珠菌病）治疗效果的干预措施仍存在诸多争议，并且明显存在局限性。尽管流感疫苗接种已被证实能将高风险人群患侵袭性曲霉病的风险降低 21%，并且已被证明能降低流感相关的死亡率，但尚缺乏直接证据表明流感疫苗接种能降低 IAPA 相关的死亡率。同样，尽管在小鼠模型中，早期使用奥司他韦可预防严重的流感肺炎，并减少侵袭性肺曲霉病的发生以及相关死亡率，但一些临床前研究结果却表明，在特定条件下，奥司他韦可能会反而增加 IAPA 的风险。奥司他韦对人类群体中 IAPA 治疗效果的总体影响仍不明确。值得注意的是，动物实验表明，在使用奥司他韦治疗后，早期使用脂质体两性霉素 B 进行抗真菌治疗对于改善免疫抑制小鼠的治疗效果至关重要[8]。然而，最近的一项多中心临床观察性研究表明，尽管经验性抗真菌治疗降低了侵袭性念珠菌血症（IAPA）的发生率，但并未为重症监护病房（ICU）内的患者带来 30 天生存率的提升。这一观察结果与更广泛的证据相符，即尽管在确诊时进行抗真菌治疗，但 IAPA 仍始终与高死亡率相关，病死率约为 50%。

总的来说，这些发现凸显关键问题。针对病原体的抗菌治疗，无论是抗病毒治疗还是/以及抗真菌治疗，无论是预防性治疗还是经验性治疗，可能都无法有效改善重症患者的不良预后。在这些患者中，死亡率往往由最初的病毒侵害的严重程度以及随后的全身性损伤所决定。

这就引出了我们的第二个担忧：针对IAPA 特有的免疫病理特征采取措施，是否能成为降低死亡率的更有前景的策略。越来越多的证据表明，流感引起的免疫失调是 IAPA 发病机制的核心。关键机制包括过度的 I 型/III 型干扰素信号传导以及早期 IFN-γ 响应的增加，从而导致抗真菌免疫功能缺陷，例如 Th17 响应受损；由 IL-1 引发的过度炎症，导致中性粒细胞功能障碍和真菌清除能力下降，以及模式识别受体（PRR）信号的下调，这与死亡率的增加有关。临床前研究表明，免疫调节方法，如 IL-1 受体拮抗剂（例如阿那曲拉）、IFN-γ 通路调节或吸入像 Pam2-CSK4 和 CpG ODNs 这样的 PRR 激动剂，能够恢复抗真菌免疫功能，并显著提高实验模型中的存活率。此外，利用可溶性 PRR（例如表面活性蛋白-D、甘露糖结合凝集素和凝血素）和基于淋巴细胞的策略（例如 CD8 + 真菌）的新方法，也有助于实现这一目标。丝状真菌嵌合抗原受体-T 细胞和扩增的自然杀伤细胞在降低真菌感染负荷以及提高存活率方面表现出了良好的效果，无论是否联合使用唑类药物。

总之，詹森等人所做的这项研究为理解重症监护病房中的IAPA 提供了至关重要的基础。未来的努力必须集中在阐明流感-曲霉菌-宿主免疫相互作用，并在IAPA中进行精心设计的靶向免疫调节的临床试验。此类研究对于为更精确和有效的管理策略铺平道路至关重要，最终将改善这一脆弱患者群体的治疗效果。