成人急性呼吸道病毒感染急诊诊疗中国专家共识 2021

最后更新: 第一版 2021年
制定机构: 成人急性呼吸道病毒感染急诊诊疗专家共识组
出处:中华急诊医学杂志 2021 年 12 月第 30 卷第 12 期
适用范围: 快速正确诊断呼吸道病毒感染及抗病毒药物的合理使用。

急性呼吸道感染 (Acute respiratory infection) 分为上呼吸道感染和下呼吸道感染,导致急性呼吸道感染的致病微生物包括病毒、细菌、真菌、支原体和衣原体等。上呼吸道感染致病微生物中 70%~80% 是病毒,而在下呼吸道感染中致病微生物中 6%~61% 是病毒,其中,社区获得性肺炎的致病微生物中 2%~30% 是病毒 [1]。近年发现病毒性肺炎比例的明显增加,美国住院肺炎患者中,约有 22% 是病毒性,而细菌性只占 11%,病毒合并细菌感染也不少见, 约3%[2]。此外,流行性感冒在不同地区有集中短暂爆发或季节性流行,并产生了多种变异株 ;而在 2002-2003 年爆发的传染性非典型肺炎和 2019 年底爆发并在世界大流行的新型冠状病毒肺炎,更是严重危害人民的身心健康和生命安全。由于人群对导致呼吸道感染的病毒普遍易感,并且病毒有严格的细胞内寄生特性及易发生变异而产生耐药性等生物特性,给临床早期诊治带来了一定困难。而急诊是呼吸道感染诊治的主要场所,亟待规范快速正确诊断呼吸道病毒感染及抗病毒药物的合理使用。

1 常见呼吸道病毒感染的病毒谱和流行病学特征?

导致急性呼吸道感染的常见病毒主要有 :甲型流感病毒、乙型流感病毒(FLUB)、呼吸道合胞病毒(RSV)、肠道病毒(EV)、 鼻病毒(RV)、 腺病毒(ADV)、 人偏肺病毒(hMPV)、副流感病毒(PIV)和冠状病毒(CoV)(NL63,OC43,HKU-1 和 229E)[3-4]。
目前尚缺少全国性的呼吸道病毒感染的流行病学数据,2013 年 -2015 年河北省 4 家医院收集到的门诊就诊的急性上呼吸道病毒感染患者的咽拭子标本1551份 , 排在前五位的依次为鼻病毒、副流感病毒 3 型、呼吸道合胞病毒、腺病毒、 乙型流感病毒 [5]。在甘肃省 2010-2013年10所哨点医院 942例下呼吸道感染病例中致病微生物检出率为 31.32%,多重感染为 3.08%,病毒检出前五位依次为流感病毒、呼吸道合胞病毒 、副流感病毒、人冠状病毒和腺病毒 , ≥ 15 岁人群(508 例 ) 中流感病毒、人冠状病毒和呼吸道合胞病毒居前 3位 [6]。在 2015-2017 年期间,上海地区≥ 15 岁的287例严重急性呼吸道病毒感染住院病例采用 PCR 法检测了 22 种呼吸道病原体,阳性检出率为 41.46%,病原体检出前五位依 次为流感病毒、人鼻病毒 / 肠道病毒、冠状病毒、肺炎支原体和副流感病毒 [7]。
在1项纳入了14个国家 / 地区的研究中发现,呼吸道合胞病毒是导致 65 岁以上老年人群流感样症状(influenza-like illness, ILI)的主要的呼吸道病原体(检出率前三位依次为流感病毒、鼻病毒 / 肠道病毒、呼吸道合胞病毒),是 仅次于流感病毒的导致住院治疗的病毒 [8]。在上海地区的调查中发现,成人腺病毒阳性病例的发病时间主要分布在第一、二季度,且多为学生,随着年龄的增加阳性率有降低的趋势 [9]。在成都地区 PCR 检测的 1 039 例成人急性呼吸道感染者痰液标本中副流感病毒的检出率为 10.6% [10]。李丽娟等 [11] 回顾性分析了 2016 年 8 月至 2019 年 11 月入住中日友好医院的 70 例成人副流感病毒下呼吸道感染患者发现: 4月份、7~8 月份和 12 月份是副流感病毒发病高峰,占所有患者的 58.6% 。孙利红等 [12] 报道的 2013 年 5 月至 2014年 1 月在北京中医药大学东方医院发热门诊就诊的 81 例急性呼吸道感染患者的鼻咽拭子 PCR 检测病毒核酸后发现人博卡病毒阳性率为 17.3%(14 例),其中 10 例为肺炎,4 例为上呼吸道感染。徐超等 [13-14] 的一项纳入 59 篇文献、覆盖全国 26 个省、自治区、直辖市数据的 meta 分析显示我国不 同类型肠道病毒血清型的病例数及流行趋势存在较大差异,4 ~ 7 月为肠道病毒感染的高发期,肠道病毒中容易导致呼吸道感染的是柯萨奇病毒和埃可病毒。

推荐意见 1 :常见的上呼吸道病毒感染依次为鼻病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒;下呼吸道感染依次为流感 病毒、呼吸道合胞病毒 、副流感病毒。老年人呼吸道病毒 感染应警惕呼吸道合胞病毒。

 

2 急性呼吸道病毒感染的常见临床表现和影像学特征?

呼吸道病毒感染起病急骤,多在 2~3 d 达到顶峰,病程一般在 7~10 d 以内,部分患者病程可长达 3 周 [15],多有季节性,可有流行病学接触史或群聚性发病,多有发热 ( 低热为主,细菌性肺炎则多为高热 )、咳嗽、乏力、头痛、肌肉酸痛等,病情严重时也可表现为全身中毒症状[16](见表1),实验室检查:早期血常规示白细胞正常或减少(<10×109/ L,若>15×109/L 则多考虑细菌感染),淋巴细胞计数正常 或减少。大多数患者的 CRP 正常(<20 mg/L,若 >60 mg/L则多考虑细菌感染), 多数患者的降钙素原(PCT)正常或升高不明显(<0.1 μg/L, 如果 0.25 μg/L ≤ PCT ≤ 0.5 μg/ L 提示可能存在细菌感染,若 PCT>0.5 μg/L 则多考虑细菌感染)[4]。病原学或血清学检测还可以发现病毒特异度核酸或抗原、抗体水平升高。

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上呼吸道病毒感染者影像学可无明显异常,病毒性肺炎典型影像学表现以多灶性或弥漫性病变沿支气管血管束周围及胸膜下分布为特征,可能是病毒经气道侵犯末梢气道及相邻近肺泡,炎性细胞浸润、渗出,肺泡细胞改变所致,均以肺换气部位为主,大气道受累较少见 [17]。在一项纳入了 27 例重症鼻病毒肺炎病例中发现,影像学表现主要为双肺病变或弥漫性改变,主要征象为周围支气管征、间质性改变、大叶性病变、磨玻璃样改变或胸腔积液[18]。在 一项纳入了 106 例甲型流感病毒性肺炎的研究中,CT 主要表现为 :单肺或双肺多发不对称磨玻璃影、单肺或双肺实变,实变以支气管血管周围和胸膜下为主,实变区域主要发生在肺的后部,中部和下部,有 20 例出现双侧或单侧小的胸腔积液 [19]。

在一项纳入了 12 例成人 H7N9 禽流感病毒肺炎的研究中发现其影像学表现主要有: 磨玻璃影、实变、 支气管充气征、小叶间隔增厚、小叶中心结节、网状、囊性变、支气管扩张和胸膜下线性影。所有病例均累及 3 叶或 3 叶以上,多见于右下叶 [20]。在一项纳入了 104 例腺病毒肺炎的研究中发现最常见的 CT 表现为实变 (92 例 )、磨玻璃影 (ground-glass opacity, GGO; 82 例 )、间隔增厚 (34 例 )、 结节 (46 例 )、支气管壁增厚 (32 例 )、胸腔积液 (16 例 ) 和淋巴结病变 (3 例 )[21]。在一项纳入了 93 例病毒性肺炎(60例流感病毒肺炎,19 例呼吸道合胞病毒肺炎,10 例腺病毒肺炎,4 例副流感病毒肺炎)的研究中,下呼吸道病毒感染的 CT 主要表现为四种成像模式: 以气道为中心病变(支气管炎,细支气管炎或支气管肺炎)、多灶性肺炎、单灶性实变或磨玻璃影或树芽征,或没有感染相关的影像学发现[22],其中的 19 例呼吸道合胞病毒肺炎 CT 表现主要为 :气道中心分布的树芽征和支气管壁增厚 , 伴或不伴支气管周围多灶性实变 [22]。

在另一项纳入了 42 例(21 例流感病毒,9 例腺病毒,8 例呼吸道合胞病毒和 4 例副流感病毒)下呼吸道病毒感染的研究中,CT 主要表现为三种模式 :(1)影像学检查正常的局限性感染 ;(2)支气管炎 / 细支气管炎的特征 : 支气管壁增厚和树芽征 ;( 3 ) 肺炎表现: 多灶性实变或磨玻璃影 [24],与之相比,不同细菌引起的肺炎影像表现尽管有所差异,但 CT 上主要表现为叶或段的浸润性多发斑片状磨玻璃密度影 , 多伴有支气管充气征 [24],病毒性肺炎和细菌性肺炎的 CT 特征差异主要是弥漫性空间病 变(diffuse airspace disease)的频率不同,在细菌性肺炎中发现弥漫性空间病变伴有磨玻璃影或实变,或两者同时存在的情况显著高于病毒性肺炎,而 CT 上表现为正常或仅表现为肺气肿 ( 或支气管炎 / 细支气管炎 ) 的情况比细菌性肺炎更为普遍 [22]。

推荐意见 2 :急性呼吸道感染症状或体征为非典型细菌感染,影像学表现可正常或为支气管炎 / 细支气管炎、 或以多灶性实变或磨玻璃影及弥漫性病变沿支气管周围及 胸膜下分布为特征的肺炎,应考虑为病毒感染可能。

3 急性呼吸道病毒感染后的病原学检测方法和检测时间窗?

病毒感染的病原学检测的金标准是体外分离培养,但此方法耗时长,阳性率低,且部分和临床相关的病毒难以在常规培养法中生长(例如鼻病毒和冠状病毒),因此,体外分离培养的应用较为受限。病毒的其他检测方法主要有: 抗体检测、抗原检测和核酸检测。抗体一般在病毒感染后 1-2 周才产生,而且血清检测的敏感度较低,对于早期诊断帮助不大。抗原检测的方法包括酶联免疫法、胶体金免疫分析、免疫层析法等,但是抗原检测需要采集到足够量的细胞数,多选择鼻咽和气管吸取物、肺泡灌洗液标本,由于咽拭子获取的细胞数较少,因此,抗原检测可能会存在一定的假阴性率,此外,多篇文献还报道了抗原检测的假阳性率偏高 [25-26]。
即时检测(point-of-care tests,POCT)是近年来发展迅速的病原学检测方法,具有操作简单、快速、便携、自动化等优点,但是每家医院或检验机构所使用的设备、检测技术、试剂盒的病原学检测范围和灵敏度等存在较大差异,可能会对结果产生一定影响,目前呼吸道病毒的POCT仍处于研发阶段,尚缺乏公认的最佳检测设备、技术和试剂盒,缺乏高级别的临床证据。采用聚合酶链反应(polymerase chain reaction,PCR) 如 RT-PCR 或 real time PCR 对临床采集的咽拭子、吸取物、肺泡灌洗液或痰液标 本进行检测,具有快速、简便、可一次检测多种病毒核酸 的优势,已成为诊断呼吸道病毒感染的主要方法。国内徐 佳楠等报道的基于单管多重 PCR 技术 , 可以 1 次性检测并 区分 22 种有关呼吸道感染的病原体,结果显示对于呼吸道病毒检测具有良好的临床应用价值 [27]。PCR 检测呼吸道病毒的敏感度是传统病毒抗体、抗原、培养检测方法的 2-5倍,特别是在成人、老年人等鼻咽部病毒数量较少时更具优势 [3-4]。在一项随机对照试验中发现,基于 PCR 的 POCT检测患者的平均住院时间(5.7 d)短于对照组(6.8 d)[28]。在另一项多中心随机对照试验中发现,基于 PCR 的 POCT检测的患者抗病毒的中位时间为 1 h,显著低于对照组的 6 h,POCT 组患者的不良事件发生率也更少 [29]。基于宏基因组新一代测序技术 (metagenomic next generation sequencing, mNGS) 能在一次测序中同时测定许多病原体的保守基因序列,包括细菌、病毒、真菌等在内的整个微生物群落的基因组构成,有助于快速确定致病微生物,但是 mNGS 的检测尚未普及,且费用高,一定程度上限制了其应用 [30-31]。

大多数病毒可以在起病后 2 d 内检测到,随着时间延长呼吸道标本上的病毒数会逐渐减少,因此,有可能导致病毒数量过少而出现假阴性结果。如鼻病毒感染后,核酸扩增检测峰值在起病后 2 d 内,最多在起病 7 d 后病毒数即开始迅速减少 [32],57% 的人偏肺病毒的核酸扩增检测峰值在起病后 2 d 内,只有 19% 的患者可能在起病后 4 d 检测到的人偏肺病毒数增加,在起病后 4 d 人偏肺病毒核酸检测阳性的标本中只有 27% 的能够有阳性培养结果 [33]。在检测儿童的上呼吸道标本合胞病毒时发现标本上脱落的病毒数量最高值在起病后 2 d 内,病毒平均的持续脱落时长在起病后 4.5 d 内,对于流感病毒,核酸检测的最佳时间在起病后 1 d 内,最长可以在起病后 6~8 d 检出 [34]。
推荐意见 3:在呼吸道感染早期(尽可能在起病5d内, 最好在起病 48h 内)采用基于 PCR 技术的 POCT 以检测可 能的病原体核酸,对于上述检测完成后仍不能确定原因且 病情有加重趋势的呼吸道感染可推荐 NGS 检测。

4 如何评估成人急性呼吸道病毒感染的严重程度及重症患者的高危因素?

成人急性呼吸道病毒感染一般与年龄、性别、季节及环境等因素存在密切关系,人群普遍易感,健康成人感染呼吸道病毒后一般病情较轻、病程短、多可自愈、预后良好,但重症急性呼吸道感染患者的病死率和致残率会显著升高,因此,早期识别重症感染的高危因素并积极进行治疗就极为重要。2009 年 12 月至 2014 年 6 月中国 10 省( 市 ) 流感哨点监测医院纳入的≥ 15 岁的 3 071 例严重呼吸道病毒感染患者的流行病学和临床信息调查发现,起病至入院时间 >7d、哮喘、免疫抑制疾病或妊娠是流感重症的高危因素 [35],此外,肥胖 [ 体质量指数 (body mass index,BMI)>30] 也是重症急性呼吸道感染的高危因素,其使 ICU入住风险或死亡风险增加 2 倍 [36-37],在一项纳入了 778 例 流感患者以及 2363 例非流感病毒感染患者的研究中发现, 与正常体质量成年人相比,体质量过轻 (BMI<18.5)、肥胖(30.0 ≤ BMI<35.0),或病态肥胖 ((BMI ≥ 35.0) 的流感患者的住院率显著增加,在成人冠状病毒、偏肺病毒、副流感病毒和鼻病毒感染或检出患者,体质量过轻和病态肥胖者的住院率显著增加 [38]。赵春柳等 [39] 对住院的 422 例成 人病毒性肺炎患者采用多因素 logistic 回归分析显示,吸烟、高血压、多肺叶累及、合并细菌或真菌感染以及外周血淋巴细胞计数与重症病毒感染肺炎相关。在一项 Meta 分 析中发现,男性、年龄大于 65 周岁、吸烟、合并有一种基础疾病如高血压、糖尿病、心血管疾病和呼吸系统疾病的 COVID-19 患者发展为重症甚至死亡的风险显著升高 [40], 肿瘤患者尤其是在 COVID-19 起病 4 周内接受过化疗者也是发展为重症的高危因素 [41]。在一项纳入了 48 例甲型流感患者的研究中发现延迟予以抗病毒药物(超过起病后 48 h 用药)会增加流感患者下呼吸道感染风险和发展为重症 的风险 [37]。一项纳入 2009 年中国 9966 例流感住院患者的研究发现,合并有一种基础疾病、妊娠、肥胖等因素在重症患者中比例明显升高,男性、延迟住院时间(起病后≥3 d)是 2 岁以上的无妊娠的重症患者的高危因素,肥胖和合并有一种基础疾病是所有年龄段非妊娠重症的独立危险因素,在起病 2 d 后才启动奥司他韦治疗与发展为重症的趋势相关,在 5 d 后才予以奥司他韦则显著增加重症风险 [42]。
目前,关于呼吸道感染后的评分标准主要有严重急性呼吸道感染评分标准、CURB-65 评分、CRB-65 评分、PSI 评 分、CURXO 评 分、SMART-COP 评分、qSOFA 评分 [43] 或 SOFA 评分以及重症肺炎判断标准 [44-45] 等。其中,CURXO 评分和 SMART-COP评分相对复杂,需要实验室数据,不适于门急诊快速应用 ,Chen 等回顾性分析了 1 641 例肺炎患者的临床数据并比较 qSOFA 评分和 CRB-65 评分后发现,qSOFA 评分对于肺炎患者病死率和 ICU 住入需求的判断价值优于 CRB-65 评分。在一项纳入了 40 篇文献的 Meta 分析中,比较了 PSI 评分、CURB-65 评分和 CRB-65评分预测社区获得性肺炎患者的 30 d 病死率的灵敏度,结果显示 :PSI 在 sROC(summary receiver operator characteristic curves)曲线下的面积最大,为 0.81, 而 CURB65 为 0.80,CRB65 为 0.79,但是三者之间的差异无统计学意义 [47]。在韩国的一项研究中发现,与 Nursing home-acquired pneumonia (NHAP) 模型评分、CURB- 65 评分 和 SOAR(systolic blood pressure, oxygenation, age, respiratory rate,收缩压、氧合、年龄、呼吸频率 ) 相比,PSI 在预测所有三项临床结局(30 d 病死率、重症肺炎和呼吸机辅助治疗)方面具有出色的区分能力 [48]。在一项关于浙江大学附属第二医院住院的 675 例社区获得性肺炎患者的研究中,对于 PSI、CURB-65 和脓毒症评分,30 d 病死率预测值 ROC 曲线下的面积分别为 0.94、0.91 和 0.89,显示 PSI 的预测效果最佳 [49]。在西班牙一项纳入了 6 874 例患者的社区获得性肺炎的研究中,qSOFA 和 CRB-65 评分用于判断肺炎严重程度的表现优于 SIRS 评分,可作为急诊科社区获得性肺炎患者的快速评估工具,但是在全面评估患者状况尤其是预测死亡风险方面,PSI 效果最佳 [50]。有研究发现,CURB-65 评分和 CRB-65 评分的敏感度较低, 尤其是 CURB-65 得分≤ 2 的患者通常也被送入 ICU 并接受重症监护干预,使得医疗资源存在一定程度的浪费 [46, 51]。在 2019 年美国成人社区获得性肺炎指南中,PSI 被推荐为判断门诊患者是否需要住院治疗的评分标准 [45]。

推荐意见 4 : 成人重症急性呼吸道病毒感染的高危因素包括 : (1) 年龄≥ 65 岁; (2) 男性 ; (3)吸烟; (4)患有至少 1 种慢性基础性疾病或恶性肿瘤、免疫功能抑制; (5)体质量过轻(BMI<18.5)或肥胖(BMI>30); (6) 妊娠期妇 女,(7)用药时间延迟。
推荐意见 5 : 采用 qSOFA 评分评价急诊(门诊)患者的病情严重程度,采用 PSI 评分判断住院患者的病情严重程度和预后。评分标准细则见表 2。
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5 如何早期识别可疑的新发传染性呼吸道病毒性感染?

《中华人民共和国传染病防治法》已确定的法定传染性呼吸道病毒感染有:新型冠状病毒肺炎、传染性非典型肺炎、人感染高致病性禽流感和流行性感冒,此外,麻疹病毒、水痘 – 带状疱疹病毒和流行性腮腺炎病毒也可以导致呼吸道感染。
2004 年,国家卫生部制定了《全国不明原因肺炎病例监测实施方案(试行)》。方案规定,不明原因肺炎病例是指同时具备以下 4 条不能作出明确诊断的肺炎病例 :发热(≥ 38°C);具有肺炎或急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的 影像学特征 ;发病早期白细胞总数降低或正常,或淋巴细胞分类计数减少 ;经抗生素规范治疗 3-5 d,病情无明显改善。并且根据患者的流行病学史、暴露史、个人史等分为SARS 预警病例和人禽流感预警病例。2018 年世界卫生组 织 WHO 首度提出“X 疾病”的概念,代表一种未知病原体造成的严重流行病,随时随地包括意外泄露、恐怖袭击等诱发疫情的流行,X 疾病出现的风险就将增加。基于宏基因组新一代测序技术 (mNGS) 不依赖于传统的微生物培养,直接对临床样本中的核酸进行高通量测序,能够快速、客观地检测临床样本中的较多病原微生物(包括病毒、细菌、 真菌、寄生虫),且无需特异度扩增,尤其适用于急危重症和疑难感染的鉴别诊断 [52]。在 2019 年底出现的新型冠状病毒肺炎的病原学确诊过程中,mNGS 发挥了关键性作用 [53]。
推荐意见 6 : 对于不明原因肺炎,应结合流行病学史, 采用 NGS 检测法进行快速的病原学检测,排除和发现新发 传染性呼吸道病毒性感染。

6 常用抗病毒药物的分类?

病毒包括 DNA 病毒和 RNA 病毒。病毒感染后其复制周期分为吸附穿入、脱壳复制、生物合成、装配成熟以及释放 5 个步骤,抗病毒药物的作用是通过竞争细胞表面受体、阻止病毒吸附,阻碍病毒穿入和脱壳,抑制病毒合成, 增强宿主抗病毒能力、阻断装配成熟等复制周期中的一个或多个环节而实现的。一般而言,抗病毒药物主要有广谱抗病毒药物、抗 DNA 病毒药物、抗 RNA 病毒药物、蛋白酶抑制剂抗病毒药物和抑制 RNA 合成类抗病毒药物(常用抗病毒药物的分类和作用机制见表 3)。
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推荐意见 7 : 常用广谱抗病毒药物有干扰素、利巴韦林和阿比多尔,抗 DNA 病毒药物有更昔洛韦等,抗RNA病毒药物有 M2 离子通道阻滞剂金刚烷胺、神经氨酸酶抑制制奥司他韦以及蛋白酶抑制剂洛匹那韦 / 利托那韦等,具体抗病毒药物治疗应根据病原学、机体状况和药物抗病毒谱等综合确定。

7 成人急性呼吸道病毒感染的经验性抗病毒治疗策略?

急性呼吸道病毒感染一般都具有自限性,如患者为上呼吸道感染且考虑可疑病原体为鼻病毒等,病情轻症者以缓解症状、支持治疗为主,可不予以抗病毒药物。对于症状严重、病程迁延、严重下呼吸道感染或属高危人群患者, 应根据最可能的致病病毒或 POCT 结果,予以经验性抗病毒治疗,但是目前缺少非传染性急性呼吸道病毒感染后药物治疗的高证据等级的循证医学文献。现有的文献资料显示,对于鼻病毒、腺病毒、人副流感病毒、人偏肺病毒、人博卡病毒、肠道病毒等感染并无特效抗病毒药物 [54],呼吸道合胞病毒感染后,利巴韦林显示出了一定的疗效,美国 FDA 批准了雾化吸入利巴韦林用于治疗儿童下呼吸道合胞病毒感染,但没有批准用于治疗成人的下呼吸道感染 [55]。多项单中心研究认为,器官移植术后或是免疫抑制状态患者呼吸道合胞病毒感染后早期予以利巴韦林可有效预防上呼吸道感染向下呼吸道感染进展 [56-57]。在 2019 年美国移植协会感染性疾病委员会的指南中,推荐利巴韦林用于治疗肺移植后的上或下呼吸道合胞病毒感染(弱推荐,中等质量证据等级),推荐利巴韦林用于治疗非肺实体性器官移植后的下呼吸道合胞病毒感染(弱推荐,低质量证据等级)[58],但是目前仍缺乏高质量的循证医学证据。

推荐意见 8 : 对于非高危人群的呼吸道病毒感染,不建议常规予以抗病毒药物 ;但对于高危人群常见的呼吸道合胞病毒感染,建议早期予以利巴韦林抗病毒药物治疗。

8 常见传染性急性呼吸道病毒感染的抗病毒治疗策略?

人流行性感冒病毒(influenza)为单链负链 RNA 病毒, 根据核蛋白和基质蛋白分为甲、乙、丙、丁四型。流感病毒易于发生变异,变异主要来自于血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶 (neuraminidase,NA) 的变异,基于 HA和 NA 的抗原性不同,将甲型流感分为 18 个 H 亚型(H1- H18)和 11 个 N 亚型 (N1-N11)。流感病毒变异的形式主要是抗原漂移(antigenic drift)和抗原转换 (antigenic shift)。人群普遍易感流感病毒,每年 10 月我国各地陆续进入流感冬春季流行季节 [59],国家卫生健康委员会发布的《流行性感冒诊疗方案 2020 版》建议 : 应尽早给予抗流感病毒治疗,神经氨酸酶抑制剂(包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦)对甲型、乙型流感病毒均有效 [59],血凝素抑制剂阿比多尔也可用于甲乙型流感的治疗 [59]。
禽流感病毒(avian influenza virus,AIV)结构与其他甲型流感病毒类似,属于单链负链 RNA 病毒,根据 AIV对鸡的毒力大小分为低致病性禽流感(low pathogenic avianinfluenza ,LPAI)和高致病性禽流感(highly pathogenicavian influenza ,HPAI)。禽流感病毒可以介导呼吸道黏膜上皮细胞和免疫细胞产生各种细胞因子(如 IL-6,TNF-α,IL-8,IL-10,INF-α, INF-γ 和 CCL-2 等),造成“细胞因 子风暴”[59]。国家卫生健康委员会发布的《人禽流感诊疗 方案 2008 版》和《感染 H7N9 禽流感诊疗方案(2017 年第一版)》:抗病毒药物应尽早使用,无需等待病原学检测结果, 推荐用药为神经氨酸酶抑制剂(包括奥司他韦、扎那米韦和帕拉米韦)[60]。
SARS -CoV 为 β 属 B 亚群冠状病毒,近距离呼吸道飞沫传播 , 是 SARS 经呼吸道传播的主要方式,是 SARS传播最重要的途径 , 感染人后导致传染性非典型肺炎(严 重急性呼吸综合征,SARS),2002 年到 2003 年,SARS 在全球范围内蔓延。SARS-CoV 进入细胞的受体是 ACE2,该受体主要存在于下呼吸道。SARS 临床表现主要为流感样症状,包括发热超过 38 °C、肌痛、呼吸困难、常无上呼吸道卡他症状 , 有胸部 X 线片浸润表现 [61]。国家卫生健康委员会发布的《传染性非典性肺炎(SARS)诊疗方案(2004版)》以及最新的文献表明 : 目前尚未发现针对 SARS-CoV的特异度药物。蛋白酶抑制剂类药物咯匹那韦及利托那韦的疗效尚待验证 [61]。
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)属于 β 属冠状病毒,有包膜,颗粒呈圆形或椭圆形,常为多形性,直径 60~140 nm, 其 基 因 特 征 与 SARSr-CoV 和 MERSr-CoV 有明显区别。其长约 30 kb 的基因组中仅 10 kb 为编码区,编码结构蛋白与辅助蛋白,其编码的结构蛋白分别为 : 刺突蛋白(spike,S)、 膜蛋白(membrance, M)、 包膜蛋白 (envelope, E) 和核衣壳蛋白 (nucleocapsid, N)。其中,S 蛋白可被宿主蛋白酶裂解为 S1 与 S2 两个亚单位,其中 S1 亚单位位于包膜刺突的顶端,介导病毒与宿主细胞表面的病毒受体结合,是决定病毒入侵易感细胞的关键蛋白。SARS-CoV-2 和 SARS-CoV 在人类中识别相同的受体 – 血管紧张素转换酶 2(ACE2)。其传染源主要是已确诊的患者,无症状感染者也可能成为传染源。经呼吸道飞沫传播和密切接触是主要的传播途径,人群普遍易感。感染后以发热、干咳、乏力为主要表现,多数患者预后良好,老年人和有慢性基础疾病者预后较差 [62]。伊朗一项前瞻性随机对照研究表明,新冠肺炎患者可以获益于阿比多尔治疗 [63]。国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案(试行第八版)》:α- 干扰素、磷酸氯喹、利巴韦林和阿比多尔等可能具有一定的治疗作用, 但不建议同时使用 3 种及以上的抗病毒药物 [62]。
推荐意见 9 : (1)对于 SARS-CoV 尚未发现特异度治疗药物,可考虑选择洛匹那韦 / 利托那韦 ;(2)对于人感染高致病性禽流感尤其是 H1(H1N.),HA(HAN.) 及 H9N9 等 系列病毒,可选择神经氨酸酶抑制剂帕拉米韦;(3)对于成人甲、乙型流感,可选择神经氨酸酶抑制剂奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦和血凝素抑制剂阿比多尔;(4)对于新型冠状病毒肺炎,可以选择 :α- 干扰素、磷酸氯喹、利巴韦林和阿比多尔等,但不建议同时使用 3 种及以上的抗病毒药物。

9 如何合理使用广谱抗病毒药物?

利巴韦林 (Ribavirin) 是核苷类广谱抗病毒药物,利巴韦林在体内的磷酸化产物可以抑制肌苷单磷酸脱氢酶、流感病毒 mRNA 多聚酶和 mRNA 鸟苷转移酶,引起细胞内鸟苷三磷酸的减少,损害病毒 RNA 和蛋白合成,从而阻碍病毒的复制与传播。利巴韦林可通过血-脑脊液屏障,药物在呼吸道分泌物中的浓度大多高于血药浓度。可透过胎盘,也能进入乳汁。在肝内代谢,主要经肾脏排泄,药物会在红细胞内蓄积数周,消除半衰期可达 40 d [64-65]。利巴韦林的抗病毒疗效确切,但一般需联合其他抗病毒药物,联用药物以奥司他韦居多 [66]。利巴韦林的不良反应最常见的是溶血性贫血,使用时应监测患者肝、肾功能并及时调整给药剂量 [64-65]。

目前临床常用干扰素有普通干扰素 α( IFNα)及聚乙二醇干扰素 α。IFNα 可以对病毒转录翻译过程进行调节,提高机体的免疫效应活性,诱导抗病毒功能分子细胞间转运,从而实现抑制许多不同的 RNA 和 DNA 病毒的功能 [67]。干扰素可有效抑制呼吸道合胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等,体外实验也显示可以抑制 MERS-CoV 的增殖 [68]。干扰素主要经肾脏代谢,半衰期在 2~8 h,多在体内降解。干扰素可以用于治疗 MERS、SARS 和 COVID-19 ( 推荐空气压缩或氧驱方法 ) [68]。主要的不良反应或不良反应包括 : 或与利巴韦林联合时产生的流感样症候群,骨髓抑制,精神异常,诱发自身免疫性疾病,气促与干咳等,对于老年人容易引起中枢神经系统,心脏和全身性不良反应 [68]。

阿比多尔 (Abidol) 是一种具有免疫增强作用的非核苷类广谱抗病毒药物,是唯一的血凝素抑制剂,阿比多尔可以阻碍病毒与细胞膜的融合、病毒的侵入、病毒的复制成 熟及免疫调节机制发挥抗病毒作用,该药在中国被批准用于治疗甲、乙型流感病毒引起的上呼吸道感染。体外实验显示出对多种病毒的抑制活性,包括多数的包膜病毒及少数无包膜病毒,如: 鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、 柯萨奇病毒、冠状病毒(包括 SARS-CoV-2)等 [69-70]。国家卫健委制定的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》推荐使用阿比多尔 [62]。阿比多尔在人体主要经肝脏代谢,在人体中 具有良好的耐受性安全性,阿比多尔不良反应发生率约为6.2%,主要表现为恶心、腹泻、头晕、血清转氨酶增高,偶有胆红素升高、口麻、血小板下降、白细胞降低等不良事件报道 [71]。
推荐意见 10 : 利巴韦林的抗病毒疗效确切,但一般需联用奥司他韦等药物 ; 干扰素主要用于呼吸道合胞病毒、 流感病毒、疱疹病毒等感染 ; 阿比多尔可用于甲、乙型流感病毒、新型冠状病毒及其他呼吸道病毒感染。

10 抗病毒药物的耐药问题主要有哪些?

病毒由于结构简单,仅由 DNA 或 RNA 组成,在病毒的复制过程中,很容易发生碱基突变而导致致病基因变异, 此种结构变化在 RNA 病毒中更为普遍。两个不同的病毒株通过抗原漂移或者基因重排,形成新的病毒株,病毒 RNA的单核苷酸多态性 (single-nucleotide polymorphism ,SNP) 无论是在病毒自身序列还是在其靶序列都可能存在。如流感病毒通过抗原漂移可以导致抗原发生小幅度变异,但不会产生新的亚型,而抗原转换则因编码基因变化幅度过大产生强致病株,致人体原免疫力无效,禽流感病毒也通过抗原漂移产生新的突变并导致抗体对已接种禽类的反应性降低 [72-73]。因此,病毒极易产生耐药性,现有的常用抗病毒药物如利巴韦 林、金刚烷胺、奥司他韦等都存在一定的耐药。但是,目前关于病毒耐药性的研究多集中在病毒性肝炎和获得性免疫缺陷综合征(艾滋病),对于呼吸道病毒的耐药性的研究则主要集中在流感病毒的耐药性。目前,M2 离子通道阻滞剂金刚烷胺和金刚乙胺由于在甲型流感病毒中的耐药性过高,已不推荐用与治疗甲型流感。神经氨酸酶抑制制(NAI)奥司他韦在甲型和乙型流感病毒中的耐药性并不常见(1%~3%), 但在危重症患者和免疫功能低下者中升高 [73]。WHO 的检测发现,绝大多数流感病毒(> 99%)都对所有四个 NAI(奥司他韦,扎那米韦 , 帕拉米韦,拉尼米韦)敏感,NAI 仍然 是推荐用于治疗流感病毒感染的抗病毒药物 [74]。最近,由日本药企盐野义开发、罗氏公司在中国推广的抗流感新药-Cap依赖型核酸内切酶抑制剂玛巴洛沙韦片(Baloxavir marboxil(Xofluza))显示出了较好的治疗和预防流感的效果,已在日本、美国、中国等国家批准上市 [75-76]。
推荐意见 11 : 抗病毒药物对呼吸道病毒的耐药问题主要集中在流感病毒,WHO仍推荐神经氨酸酶抑制制(NAI) 作为治疗流感病毒感染的首选药物。

11 抗病毒药物的使用时机及疗程?

病毒侵入呼吸道后的潜伏期一般在48(h 范围:24~96h), 在侵入呼吸道 24~72 h 后病毒开始达到排毒高峰,在 48 h 内予以药物干预可以抑制病毒繁殖、减轻炎性反应、降低其他组织器官的损伤,可以明显缩短病程或降低并发症的发生率, 而在起病后 48 h 之后用药则最多缩短病程 1 d[77-78],在一项纳入 2009 年中国 9 966 例流感住院患者的研究中证实,在起病 2 d 后予以奥司他韦与发展为重症的趋势相关,在 5 d 后 才予以奥司他韦则显著增加重症风险 [42]。病毒在人呼吸道分 泌物中一般持续排毒 3~7 d, 平均排毒时间是 4.5 d[42],如流感病毒侵入呼吸道 6~10 d 后即在分泌物不能检测到 [78],正常人体适应性免疫反应可以持续 5~14 d,抗体的产生则一般在病毒感染后 1~2 周产生 [77], 因此,呼吸道病毒感染后病程一 般在 7~10 d 内 [15]。
推荐意见 12 : 抗病毒药物一般在起病 48 h 之内或是首次就诊后给予,药物的使用时长一般根据药物的疗程确定, 原则上不超过10d。

12 何种情况下需考虑急性呼吸道病毒感染合并细菌或真菌感染?

一般而言,成人急性呼吸道病毒感染后继发细菌或真菌感染的情况较少,多是呼吸道细菌感染后继发病毒感染 [4],单纯的呼吸道病毒感染(或病毒性肺炎)和细菌性肺炎的临床表现存在较大差异(见推荐意见 2)。在肺炎患者中,病毒合并细菌性肺炎的比例在 15% 左右,病原体通常为鼻病毒合并链球菌感染或是甲型流感病毒合并链球菌感染 [79]。也有研究表明,在混合感染时,最常见的细菌病原体为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和肺炎衣原体),最常见的病毒是鼻病毒、甲型流感病毒和腺病毒 [80]。多项研究都发现,混合感染可导致比单纯病毒感染更严重的临床表现和并发症,体温、中性粒细胞比例和计数、C 反应蛋白、重症肺炎比例、住院时间、死亡风险也显著升高,但是 CURB-65 评分和 PSI 评分差异无统计学意义 [81]。
推荐意见 13 : 以下情况疑似或确诊呼吸道病毒感染合 并细菌感染或其他可能 : (1)发病伊始即表现为重症 ; (2) 连续抗病毒治疗 3~5 d 后病情仍未见好转或短暂好转又恶化; (3)实验室检验结果与单纯病毒感染不符或确诊合并细菌或 真菌感染 ;(4)影像学结果提示合并细菌或真菌感染等。

13 高危人群和暴露易感人群如何预防呼吸道病毒感染?

呼吸道病毒的感染多是通过飞沫传播,或是密切接触等传播,管理传染源、控制传播途径和保护易感人群是防控传染病的三大关键措施。在新型冠状病毒肺炎治疗期间, 医务人员感染新型冠状病毒肺炎与在高风险科室(需进行 介入或手术操作而产生气溶胶的科室包括呼吸科、急诊科、 感染科、ICU 和外科)、较长的工作时间(>10 h/d)以及与患者接触后的手部卫生欠佳有关 [42],Chou 等 [82] 纳入了 64项关于非典型传染性肺炎、新型冠状病毒肺炎和中东呼吸综合征流行期间医务人员的感染风险的文献后发现,暴露于感染环境(例如插管、直接接触患者或与患者体液或分泌物接触)可增加冠状病毒的感染风险,合适使用个人防护装备(包括口罩、手套或护眼装备)是降低感染风险的最强证据,感染控制培训与降低风险密切相关,正确选择和佩戴口罩、手卫生是感染防控的关键措施 [83]。医用N95防护口罩可以防护非油性悬浮颗粒 ( Not resistant to oil),对非油性悬浮颗粒的过滤率≥ 95%,还具有表面抗湿性和血液阻隔能力 [84]。有研究显示,呼吸系统疾病患者因咳嗽喷出的飞沫在 0.5 s 内可对周围 1.17 m 的环境形成强烈影响, 在 5 s 之后对大部分成年人的影响较小。距离患者 1 m 以 内,口罩防护效果不佳,在 2 m 内,N95 防护效果较好,在2 m 以外,一般口罩和 N95 口罩均可起到防护作用 [85]。此外, 在新型冠状病毒肺炎爆发期间,医务人员的焦虑、抑郁和心理压力普遍较为严重 [82]。在一项纳入了在武汉工作的994名医护人员的研究发现,36.9%的患者处于心理健康障碍阈值以下,34.4%的患者有轻度障碍,22.4%患者有中度障碍,而 6.2%的医护人员在新型冠状病毒肺炎流行后立即感受到严重的心理压力。值得注意的是,年轻女性的心理负担尤其沉重 [86],在另一项纳入了 2019 年 12 月至 2020年 4 月的 8 篇新型冠状病毒肺炎论文的 Meta 分析中发现, 医务人员遭受的间接创伤程度较高,其损害程度超过了心理和情绪的承受能力,并间接导致了心理异常。在新型冠状病毒肺炎的一线医务人员中,存在统计学上明显的焦虑,抑郁和睡眠障碍风险 [87]。2020 年新型冠状病毒肺炎在武汉流行期间的 2 项回顾性多因素分析研究提示阿比多尔可能对 SARS-CoV-2 暴露后预防有效 [88-89]。

推荐意见 14 : 高危、暴露易感人群在呼吸道病毒感染的高发季节或时间段应尽量做好个人防护,主动接种疫苗,预防性口服抗病毒药物如阿比多尔,或进行适当的心理舒缓 ; 医护工作者工作时应常规按照一级防护标准着装,注意手卫生; 医护工作者暴露于传染性呼吸道病毒感染确诊人群时,应酌情按照二级或三级防护标准着装。

14 急性呼吸道病毒感染的诊治流程?

急性呼吸道病毒感染的诊治要点 : 1区分急性上或下呼吸道病毒感染? 2呼吸道病毒感染严重程度如何? 3是否为法定传染性病毒感染? 4抗病毒药物的选择或治疗方 式? 5治疗效果欠佳时是否存在混合感染?

因此,本专家共识推荐急性呼吸道病毒感染的诊治流程(如图 1)。

成人急性呼吸道病毒感染急诊诊疗中国专家共识 2021

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