脓毒症和脓毒症休克患者的围术期管理

背景

据估计，仅在美国，脓毒症和脓毒症休克的发病率每年就高达100万例，这使得麻醉师遇到此类患者的可能性越来越大。除了死亡率超过40%之外，脓毒症也是医疗保险中治疗和花费最昂贵的疾病。恢复充分的器官灌注和及时的启始抗菌药物治疗、感染源控制是脓毒症和脓毒症休克管理的支柱。围手术期医生在促进及时的感染源控制和管理患者血流动力学以维持足够的组织灌注方面发挥着关键作用，从而对这一患者群体的结果产生直接影响。

定义

2002年，危重病医学会（SCCM）和欧洲重症监护医学会共同发起了一项全球合作倡议，即拯救脓毒症运动（SSC），旨在降低全世界脓毒症和脓毒症休克的发病率和死亡率。这么多年来，SSC制定并修订了两次脓毒症定义。目前，脓毒症被定义为“由于宿主对感染的反应失调而导致危及生命的器官功能障碍”。

脓毒症1.0的定义为全身炎症反应综合征（SIRS）标准加上疑似的感染。若有器官功能障碍存在，则定义为严重脓毒症。SIRS标准的主要问题在于缺乏特异性；例如，许多术前经历过伴有心动过速和呼吸过速焦虑的患者其实并没有脓毒症。

脓毒症2.0的定义要求有器官功能障碍的存在，称为感染性脓毒症，但在定义中保留了SIRS标准，因此，消除了严重脓毒症的概念。脓毒症休克的定义与脓毒症1.0的定义相似，添加了血乳酸升高这一条件。

脓毒症3.0定义删除了SIRS标准。取而代之的是，把序贯器官衰竭评估（SOFA）评分用于定义器官功能障碍，如果基线SOFA评分未知，则通过评分增加2或等于2来定义脓毒症。出于筛查的目的，根据神经系统（格拉斯哥昏迷评分<15）、心血管系统（收缩压<100mm Hg）和呼吸系统（呼吸频率>22/min）功能障碍的3项标准的快速SOFA评分可用于临床确定脓毒症高危患者。脓毒症休克被定义为开始并持续需要血管升压药治疗，以维持平均动脉压大于65mmHg，或血清乳酸水平大于2mmol/L。

脓毒症休克的病理生理学

与之相关的一氧化氮和其他血管舒张物质的产生过多，抑制了血管张力的代谢自动调节，此外，内源性加压素水平经常降低，所有这些都导致全身血管阻力和全身血压的降低，与分布性休克相一致。当经过充分的液体复苏时，患者出现皮肤温暖、脉搏跳动有力和脉压增宽，若其基础心功能正常时，心输出量（CO）则增加。血管扩张影响了动脉和静脉系统。静脉系统成为一个很大的血液储存库，在没有液体复苏的情况下，心脏前负荷降低。血管内皮细胞糖萼受损，血管内液体渗出血管外，进一步加剧中心性低血容量，临床表现为组织水肿。心肌收缩性受到影响的情况并不少见。所有这些前负荷、心肌收缩力和后负荷的变化共同导致向组织输送的氧气显著减少。

脓毒症休克通过影响线粒体功能改变组织代谢。能量代谢障碍表现为乳酸酸中毒。缺氧和细胞损伤的累积效应会导致严重的器官功能障碍，包括心血管功能障碍，中枢神经功能障碍（谵妄）、肺损伤（急性呼吸窘迫综合征[ARDS]）、急性肾损伤、凝血障碍、肠梗阻和肝功能障碍，然后是持续数周的长时间恢复。患者休克时间越长，组织受到的损伤就越严重。

拯救脓毒症运动的集束化治疗

为了使治疗标准化，SSC发布并连续更新了管理指南，并开发了脓毒症治疗束。治疗束的依从性越高（31.3%，两年前国际165个站点的依从性为10.9%）与住院死亡率从37.0%降至30.8%相关。目前，1小时治疗束取代了3小时和6小时治疗束，以强调脓毒症和脓毒症休克管理的紧急性质，并包括对改善患者预后至关重要的治疗质量指标。1小时治疗束的组成部分包括：

1、测量血乳酸水平，若有升高，则予以复测；

2、获取血培养标本；

3、开始给予恰当的抗菌素治疗；

4、容量复苏；

5、给予升压药物维持血压。

1小时治疗束的基本原理是强调尽早提供所有必要的治疗内容，SSC也意识到并非所有内容都能在第一个小时内实现（表1）。我们对脓毒症和脓毒症休克的管理建议遵循SSC指南概述的框架。

感染源控制与抗菌素治疗

早期使用适当的抗菌药物和干预措施来控制感染源，如引流或清创术，是治疗脓毒症和脓毒症休克患者的基本原则。这些治疗的补充成分可降低微生物载量及其毒性负荷，从而减轻炎症反应、细胞功能障碍和组织损伤。

在最初的6小时内，延迟开始有效的抗菌治疗会使死亡率每小时增加7%。与接受了恰当抗生素治疗的患者相比，未能接受适当抗生素治疗导致脓毒症休克患者住院死亡率增加5倍。尽管在进行抗菌治疗之前应获得适当的培养标本（包括来自两个不同部位的两组血液培养标本），但如果获得培养标本有延迟，则不应延迟抗菌药物的启用。临床工作中开始抗菌治疗时，要考虑到假定的感染部位最有可能的病原体，是否为耐药的病原体，并进一步得到单位微生物室的抗菌素谱的支持，有时还需要联合不同类别的抗菌素增加覆盖范围。例如，软组织感染往往主要由革兰氏阳性细菌引起，包括经验性覆盖耐甲氧西林金黄色葡萄球菌是一个重要考虑因素。在手术室内，要按照时间给药是非常重要的，这样就不会错过用药时间。

抗菌治疗的第二个原则是减少耐药性，这可以通过降阶梯来实现，也就是说，根据培养结果缩小抗菌谱，并将治疗时程限制在文献支持的范围内。

为控制感染源，脓毒症和脓毒症休克患者应及时接受相应的干预，通常通过床边、在介入放射室或手术室内，进行微创手术处理感染源。以感染源控制为重点的损伤控制理论是指导原则，随后在ICU内处置，以实现血流动力学稳定。只有在患者从脓毒症休克中恢复后才能进行最终手术。

需要手术来控制感染源的两种最常见的临床情况是腹膜炎和软组织感染。及时控制感染源与一般术后腹膜炎患者的死亡率降低相关（快速感染控制组死亡率为18%，延迟感染控制组死亡率为43%，未控制感染组死亡率为100%），坏死性筋膜炎患者的早期清创与生存率提高相关，而延迟手术超过24小时则与死亡率增加有关。

血流动力学复苏

脓毒症休克患者的复苏是通过早期静脉补液、血管升压药以及有时还需给予正性肌力药物来优化CO。

早期目标导向治疗（EGDT）是一项基本原则，其设定的复苏目标有：补液使中心静脉压（CVP）达到8至12mmHg，血管升压药维持平均动脉压大于65 mmHg，以及中心静脉血氧饱和度大于70%。按照这些目标，可使死亡率下降了16%。在EGDT提现来十年后，当把EGDT与常规治疗（治疗由医生决定，不强制要求插入中心静脉导管测中心静脉压和混合静脉血氧饱和度）进行比较时，两组之间的死亡率并没有差异。这可能是因为从最初的研究开始，医师就广泛地坚持EGDT的基本概念，甚至在随机化之前就尽早进行了补液治疗。

静脉补液

早期给予适量液体对于避免组织灌注不足和导致器官功能障碍非常重要。SSC指南建议在最初的3小时内，开始静脉输注至少30ml/kg晶体液。能够达到3小时治疗束目标的患者较少再发生低血压，死亡率降低了5%。

尽管静脉输液可以改善器官灌注，但过量的输液会导致心肌细胞过度拉伸，加重肺水肿和间质水肿，所有这些都会导致死亡率增加。

初始液体复苏后，必须通过频繁的血流动力学状态重新评估来指导补液，没有任何单一的指标可以作为充分液体复苏的决定性证据。反映组织灌注和氧供需平衡的指标（如：混合或中心静脉氧血饱和度、血乳酸浓度），可能会有所帮助。中心静脉压等静态参数对液体反应性的预测能力较差。动态参数具有更好的性能。术前可以通过被动抬腿试验来评估CO的变化。麻醉的患者在正压通气期间，每搏变异率（SVV）和脉搏变异率（PPV）超过12%提示存在液体反应性，这其中的评估条件也很容易达到（机械控制通气，无自主呼吸，潮气量大于8ml/kg，呼吸频率小于30次/分，窦性心律，无右心衰表现）。

在选择静脉输液种类时，由于平衡晶体液的主要肾脏不良事件发生率较低，故优于0.9%盐水，同时也优于白蛋白，因为白蛋白费用高，与晶体液相比也还缺乏明显的优势。应用羟乙基淀粉进行复苏与肾脏替代治疗（RRT）需求增加相关，应以避免。

血管活性药物

加压素是一种作用于外周加压素受体的内肽。它引起肾出球小动脉的收缩，进而增加肾小球滤过率。一些脓毒症休克患者继发于分泌的减少，出现血管加压素缺乏。尽管存在这些益处，但在脓毒症休克患者早期使用高达0.06U/min的加压素输注并没有使28天死亡率降低或无肾功能衰竭天数增加，哪怕接受加压素治疗的患者需要RRT的频率较低。当输注加压素（0.01-0.03U/min）联合去甲肾上腺素（至少5μg/min）时，尽管它不会降低死亡率，但其效果与脓毒症休克患者单独增加去甲肾上腺素输注剂量相当，严重程度较轻的休克患者除外。血管紧张素II（ATII）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统的一部分，肾素-血管紧张素-醛固酮系统是一个额外的激素系统，负责在低血压期间恢复全身血压。ATII是一种有效的血管升压药，可减少分布性休克患者（CO正常或增高，接受去甲肾上腺素剂量大于0.25μg/kg/min）对其他血管升压药的需求。在急性肾功能衰竭（ARF）患者亚组中，ATII组从RRT停机到第7天的时间较短，表明ATII对这些患者有益。然而，接受ATII的患者也增加了血栓栓塞事件的发生率（12.5% vs 5.0%）。总的来说，尽管ATII似乎有效，但由于其在低CO患者中的使用不确定性（因为它仅在正常或高CO患者中进行研究）和安全性问题，因此无法推荐其在脓毒症休克患者中常规使用。

正性肌力药物可以选择性地用于CO低的脓毒症休克患者。根据SSC指南，多巴酚丁胺是首选的一线药物；但是，也可以考虑使用肾上腺素。当把肾上腺素与NE+多巴酚丁胺联合治疗脓毒症休克进行比较时，死亡率和安全性结果并无差异。

监测

由于血液动力学状态脆弱，脓毒症休克患者需要进行有创血压监测，并经常使用中心静脉通路进行血管活性药物治疗。除了血压监测外，动脉导管还可以进行系列的血气分析评估。有创动脉压监测还可以评估PPV，作为液体反应性的指标。

术中的管理

脓毒症休克患者血流动力学不稳定；因此，鉴于转运至手术室的风险，只有在紧急情况下才不得不进行。尽管围手术期优化的时间有限，但应定期评估和调整容量状态、以及适当的抗菌素早期给药（表2）。

麻醉诱导必须以最小程度的低血压和心肌抑制为主要目标进行控制。经常被引用的滴定效应原理对脓毒症休克患者尤其重要。通常，较低剂量的常用药物是合适的。氯胺酮和依托咪酯是唯一可能在典型诱导剂量下维持血流动力学的诱导药物。

氯胺酮是一种NMDA受体激动剂，具有镇静、催眠和镇痛作用。它是一种具有直接负性肌力活动的拟交感神经药，为生理上无应力的患者提供稳定血液动力学；拟交感神经效应抵消了任何直接的负性肌力效应。在脓毒症休克患者中，氯胺酮的负性肌力作用必须更为重要，因为这些患者可能缺乏儿茶酚胺。氯胺酮也是一种支气管扩张剂和免疫调节剂，可抑制脓毒症休克大鼠模型中细胞因子的产生以及抑制中性粒细胞功能。

依托咪酯是咪唑衍生物，是GABA a 受体激动剂。依托咪酯不会引起血管扩张或心肌抑制，并在麻醉诱导期间提供血流动力学稳定性。依托咪酯的一个相关副作用是通过抑制11ß-羟化酶引起的短暂急性肾上腺抑制，虽然这种作用的临床意义尚不明确。尽管依托咪酯不会增加任何类型休克的危重病患者的死亡率，但依托咪酯在诱导中使用与28天死亡率增加相关，尤其是脓毒症休克患者。因此，在使用依托咪酯时，必须权衡未来几个月内依托咪酯相关死亡率的增加与不稳定诱导对灌注造成的直接威胁。此外，一旦怀疑诊断为暂时性肾上腺抑制，可通过补充类固醇进行治疗。

在血流动力学不稳定的脓毒症患者中，丙泊酚与血管升压药一起小心滴定时，仍然是一种可行的诱导选择。丙泊酚还具有免疫调节作用，包括抑制肿瘤坏死因子α诱导的中性粒细胞氧化爆发。

镇痛是平衡麻醉剂的核心成分。从以往来看，阿片类药物是首选的镇痛剂。除了瑞芬太尼之外，所有阿片类药物均经历肝脏代谢和肾脏排泄，使其作用效果和持续时间在肝功能或肾功能不全的情况下发生变化，这两种情况在脓毒症休克患者中都很常见。瑞芬太尼由非特异性组织和血浆酯酶代谢，因此是麻醉辅助药物的合理选择。瑞芬太尼对心肌收缩力的影响最小，并降低挥发性麻醉剂的最低肺泡浓度，所有这些都具有血管扩张作用。瑞芬太尼引起的低血压需要多加注意。相反，脓毒症患者应避免使用吗啡。来自动物研究的数据表明，吗啡可能通过促进持续的炎症加剧脓毒症。吗啡的药效学也使得它在脓毒症和器官功能障碍患者中成为一个糟糕的选择，因为吗啡在肝脏代谢为一种活性中间体，并通过肾脏清除。

神经肌肉阻滞剂

脓毒症相关终末器官损伤，尤其是肝肾功能障碍，影响神经肌肉阻断剂（NMBA）的药代动力学。氨基类固醇NMBA（罗库溴铵、维库溴铵和潘库溴铵）由肝脏代谢并由肾脏排泄。肾和肝功能不全时清除率和分布容积的改变导致NMBA及其活性代谢物的积累。在脓毒症患者中，与苄基异喹诺酮类NMBA（阿曲库铵和顺阿曲库铵）相比，氨基类固醇NMBA的作用持续时间变化更大。由于这些苄基异喹诺酮类NMBA通过霍夫曼消除而自发清除，因此，在肝或肾功能不全的患者中首选这些NMBA。

琥珀酰胆碱是一种去极化NMBA，由血浆胆碱酯酶代谢，使其代谢和清除独立于肝或肾功能。然而，使用琥珀酰胆碱可导致急性高钾血症，导致心律失常。在导致乙酰胆碱受体上调的情况下（包括长时间制动和烧伤），以及在发生酸中毒时，发生严重高钾血症的风险最大。

在许多情况下，脓毒症患者都是饱腹状态的，快速序贯诱导和气管插管可能有血流动力学不稳定的相关风险。琥珀酰胆碱和罗库溴铵可用于快速序贯期间气管插管过程中。同时滴定升压药物剂量可减轻麻醉药物的血流动力学影响；将浓缩利多卡因和瑞芬太尼经气道给药，是另一种替代方法。

脓毒症脑病

脓毒症脑病是一种短暂的可逆性脑功能障碍，影响着30%至70%的脓毒症患者。脑功能障碍由炎症、缺血和神经毒性过程驱动，临床表现从谵妄到昏迷都有。危重病人谵妄的发生与死亡率增加、ICU和住院时间延长、医疗费用增加以及短期和长期认知功能障碍的发生率增加有关。当出现谵妄时，可能是持续全身灌注不足的信号。危重病医学会（SCCM）建议通过经验证的工具对谵妄进行常规监测，如CAM-ICU评估和实施唤醒和呼吸协调、药物选择、谵妄监测和管理、早期活动和家属的参与这些集束化的治疗护理，已经被证明提高了患者的存活率和无谵妄天数。药物治疗可用于症状控制，但临床试验始终未能证明抗精神病药物对谵妄患者的预防或治疗有益处。

肺损伤与呼吸机管理

术中呼吸机的管理应以尽量减少肺损伤为目标。促使大家进行肺保护性通气的数据主要来自ARDS患者。一项最大的试验表明，在平台压力低于30 cm H2O的情况下，使用6 mL/kg预测体重的潮气量较12 mL/kg预测体重潮气量通气的ARDS患者的绝对死亡率降低了9%（31%对39.8%）。小潮气量通气可能导致高碳酸血症，特殊患者群体可能需要例外情况，例如：严重代谢性酸中毒、身材矮小、右心室衰竭、高颅内压、镰状细胞危象或胸/腹壁非常僵硬的患者。另外，还需考虑将驱动压力（平台减去呼气末正压）设定为12至15 cm H2O。在中度或重度ARDS患者中，与较低PEEP策略相比，较高的PEEP策略与较低的死亡率相关。最后，对于氧合极差和严重ARDS的患者，可以考虑进行肺复张操作（通过短暂升高跨肺压来重新开放肺泡），但考虑到发生严重低血压的风险，应谨慎进行。在围手术期，对于没有潜在肺部疾病的患者，结合小潮气量通气、使用PEEP和间歇性复张操作也可以改善肺部转归（肺不张、感染和ARDS）并缩短住院时间。

输血

由于手术中出血，可能需要输血。输血本身可导致免疫抑制和输血相关肺损伤，这可能会加剧脓毒症的病理生理学。

目前SSC建议在无心肌缺血、低氧血症或急性出血的情况下，血红蛋白低于7.0 mg/dL时才输注红细胞。该建议是根据90天死亡率、缺血事件发生率和患者的生命支持手段的使用情况提出的，进行输血的血红蛋白阈值为7.0 mg/dL，而非9.0 mg/dL。

脓毒症还可能导致严重的凝血障碍，最终导致弥散性血管内凝血。凝血障碍的纠正最好以实验室数据或床旁测试为指导，尤其是粘弹性测试，如：血栓弹性图和血栓弹性测定。在没有出血或侵入性操作计划的情况下，不应输注新鲜冰冻血浆。关于血小板的输注，存在以下情况：无出血时血小板绝对计数小于10000/mL、存在显著出血风险且血小板绝对计数小于20000/mL、存在临床活动性出血或计划进行侵入性手术，则可考虑输血小板。

肝衰竭

脓毒症相关肝功能不全和肝衰竭的发生率分别为34%至46%和1.3%至22%，既往存在肝功能不全的患者发生率更高。肝功能不全是脓毒症相关死亡率的预测因子。实验室数据可能反映肝脏合成功能异常（凝血功能异常、血小板计数异常）、清除功能受损（乳酸血症）、糖异生和糖原分解受损（低血糖）或急性细胞损伤（转氨酶升高）。此外，血清胆红素升高可能是肝功能障碍的信号，也是ICU预后评分的重要组成部分，如SOFA评分。

术中注意事项包括仔细选择药物，避免主要依赖于肝脏代谢的药物，以及警惕发生凝血病。床旁检测可能有助于指导凝血病的治疗，而有创性持续监测可能有助于维持正常血压和正常血容量。目前，没有特定疗法可常规推荐用于肝脏保护。

肾衰竭

有23%的严重脓毒症患者和51%的脓毒症休克患者会发生肾衰竭（ARF），脓毒症并发ARF死亡率达70%。目前，KDIGO分类系统将ARF定义为血清肌酐增加超过基线水平的3倍或4.0 mg/dL或更高，或开始RRT。脓毒症中ARF的病理生理学是由细胞因子介导的一氧化氮合成诱导和全身血管阻力降低，以及在外源性血管升压药的引起的相关阻力和内源性血管收缩激素（儿茶酚胺、ATII和内皮素）的血浆浓度增加的驱动下，导致肾血管收缩。

已有几种相关预防措施经过了研究。EGDT已显示可以使多器官功能障碍评分下降。高血糖的治疗和皮质类固醇的使用可以减轻急性肾损伤的严重程度。血气分析pH值为7.15或以上的患者不建议常规使用碳酸氢钠治疗。术中使用麻醉剂时应考虑肾功能受损。

对于需要RRT的脓毒症患者，没有数据表明其RRT方式（连续给药与间歇给药）、RRT强度（低剂量与高剂量[>30ml/kg/h]）或RRT时机（早期开始与晚期开始）对死亡率有好处。关于术前RRT的时机，目前的数据表明，术前一天可以进行RRT，如果在术后7小时内开始，低血压的发生率很高。

血糖的控制

高血糖与许多不利的细胞和临床影响有关，包括心肌氧失衡、内皮功能障碍和免疫功能受损，所有这些都在脓毒症中加剧。虽然最早的强化胰岛素治疗显示了死亡率的优势，但所有当前数据均表明，与标准胰岛素治疗相比，接受强化胰岛素治疗的患者死亡率或死亡率增加没有差异，恰当的血糖目标低于180 mg/dL即可，以避免低血糖。

肾上腺功能不全

如果充分的液体复苏和血管升压药治疗无法使血流动力学恢复稳定、并且在降低28天死亡率方面存在矛盾的结果时，则皮质类固醇可能有助于脓毒症休克的治疗。当使用皮质类固醇时，推荐剂量为每天200mg氢化可的松，在停用血管升压药后剂量逐渐减少。不建议预防性使用皮质类固醇，因为没有证据表明可以降低脓毒症和脓毒症休克的发生率，使用皮质类固醇可能会显著增加高血糖和高钠血症发生。

维生素C和硫胺素

维生素C和硫胺素可能改善脓毒症的病理生理学。维生素C在维持血管内皮完整性方面发挥作用，维生素C的缺乏导致毛细血管通透性增加。在烧伤患者中，维生素C会减少24小时的总液体增加量和机械通气时间。硫胺素（维生素B1）在脓毒症患者中通常会缺乏，被认为在维持线粒体内稳态和乳酸清除中起作用。当把氢化可的松、维生素C和硫胺素联合使用时，可缩短血管升压药治疗的持续时间并降低死亡率。然而，维生素C应谨慎使用，因为它可能通过剂量依赖性草酸排泄加重急性肾损伤。

非药物支持

血流动力学不稳定的脓毒症合并心功能不全的患者可以考虑机械心脏支持。尽管主动脉内球囊反搏可能对接受大剂量药物支持的患者有益，但它的使用可能会使已经很低的全身血管阻力更加恶化。体外膜肺氧合的应用有限，因为顽固性脓毒症休克的患者，接受体外膜氧合支持的生存率较低（22%），在休克发生后30.5小时以上再开始体外膜氧合支持的患者存活率为0%。体外内毒素清除在很大程度上仍处于实验阶段。

转ICU继续治疗

明确的感染源控制是脓毒症治疗的基石，可能需要手术，并且应在诊断后6至12小时内进行。此外，由于并发症（渗漏、污染、细菌移位）的原因，术中也可能发生脓毒症。医师应保持对脓毒症的高度认识，因为脓毒症的认识被手术诱导的组织损伤伴随的炎症反应所混淆。脓毒症或脓毒症休克的患者会在术后最初几小时甚至几天内情况恶化，然后才会逐渐好转并且提示可以拔管。